Riduzione del Catabolismo Muscolare tramite Attivazione Cerebrale nei Pazienti con Ustioni (REMBRANT)

I pazienti critici con estese ustioni presentano un rischio eccezionalmente elevato di sviluppare una grave atrofia e debolezza muscolare scheletrica come parte della miopatia e neuropatia correlate alla malattia critica (CRIMYNE). Questa condizione rappresenta un determinante fondamentale degli esiti a breve e lungo termine, contribuendo al ritardo dello svezzamento dal ventilatore, alla prolungata degenza in terapia intensiva (TI) e in ospedale, alla compromissione della riabilitazione e alla persistente disabilità funzionale dopo la dimissione. Nei pazienti con ustioni estese, la perdita muscolare è particolarmente rapida e grave durante la fase iniziale post-lesione, superando frequentemente 1 kg di massa magra al giorno, ed è accompagnata da disfunzione mitocondriale, infiammazione sistemica, alterata segnalazione di miochine e alterazioni neurodegenerative che interessano i sistemi nervoso centrale, periferico e autonomo.

Nonostante ricerche approfondite, strategie preventive o terapeutiche efficaci per limitare il catabolismo muscolare scheletrico nei pazienti ustionati critici rimangono limitate. L'ottimizzazione nutrizionale, gli interventi farmacologici e le tecniche di riabilitazione passiva o assistita hanno dimostrato benefici minimi o incoerenti. La riabilitazione attiva rimane l'unico approccio preventivo dimostrato; tuttavia, una percentuale significativa di pazienti ustionati non è in grado di partecipare a causa di sedazione profonda, ventilazione meccanica invasiva, instabilità emodinamica, posizionamento prono, fratture instabili o dell'estensione e gravità delle lesioni da ustione. Di conseguenza, esiste un bisogno critico insoddisfatto di strategie di riabilitazione che possano essere applicate in modo sicuro ed efficace durante la fase acuta iniziale della malattia critica.

Progressi recenti nella neuroriabilitazione suggeriscono che l'attivazione delle vie motorie centrali possa esercitare effetti anti-catabolici sul muscolo scheletrico anche in pazienti immobilizzati o incoscienti. La stimolazione propriocettiva funzionale (movimenti illusori indotti da vibrazione muscolare focale) attiva le aree motorie corticali e ha dimostrato di promuovere processi anti-degenerativi all'interno del sistema nervoso e del muscolo scheletrico. La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è una tecnica di neuromodulazione non invasiva in grado di modulare l'eccitabilità corticale e migliorare la neuroplasticità, con sicurezza ed efficacia consolidate in vari disturbi neurologici e del movimento. La riabilitazione assistita da realtà virtuale (RV) fornisce una stimolazione multisensoriale immersiva e può migliorare l'attivazione e l'impegno delle reti motorie nei pazienti coscienti.

La strategia di sedazione è un altro determinante critico degli esiti neurologici e funzionali nei pazienti critici. I sedativi endovenosi convenzionali, inclusi propofol, dexmedetomidina e benzodiazepine, sono associati a effetti avversi come instabilità emodinamica, risveglio prolungato, delirium, accumulo di farmaci e potenziali effetti neurodegenerativi. La sedazione inalatoria con isoflurano rappresenta un'alternativa validata che consente un risveglio prevedibile, la preservazione della respirazione spontanea, la riduzione del fabbisogno di oppioidi e potenzialmente migliori esiti neurocognitivi. Il suo utilizzo può facilitare le interruzioni quotidiane della sedazione e le strategie di riabilitazione precoce nei pazienti in TI.

Lo studio REMBRANT (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs) è uno studio clinico monocentrico, randomizzato, controllato, in aperto, progettato per valutare se una strategia di riabilitazione multimodale attivante il cervello possa attenuare il catabolismo muscolare scheletrico e migliorare gli esiti funzionali nei pazienti adulti con ustioni estese. Lo studio mira a integrare una sedazione ottimizzata con tecniche innovative di neuroriabilitazione per colpire i meccanismi centrali che contribuiscono alla perdita muscolare nella malattia critica.

Verranno arruolati un totale di 30 pazienti adulti con ustioni che coinvolgono più del 30% della superficie corporea totale (SCT), ricoverati in TI e per i quali si prevede la necessità di ventilazione meccanica invasiva e sedazione continua per almeno sette giorni. I partecipanti saranno randomizzati in rapporto 1:1 a un gruppo di controllo che riceve cure standard o a un gruppo di intervento che riceve il Programma Esteso di Riabilitazione Burn-Bundle. Lo studio è condotto in un singolo centro specializzato per ustioni per garantire un'implementazione standardizzata degli interventi complessi e un'acquisizione uniforme dei dati.

Entrambi i gruppi riceveranno cure standardizzate per le ustioni e riabilitazione convenzionale secondo i protocolli istituzionali. Il gruppo di controllo sarà sedato utilizzando sedativi endovenosi standard, inclusi propofol e/o dexmedetomidina. Il gruppo di intervento sarà sottoposto a sedazione inalatoria con isoflurano per la durata necessaria della sedazione. Inoltre, il gruppo di intervento riceverà il Programma Esteso di Riabilitazione Burn-Bundle, costituito da stimolazione propriocettiva funzionale, stimolazione magnetica transcranica ripetitiva e riabilitazione assistita da realtà virtuale quando la coscienza lo consente. La stimolazione propriocettiva funzionale sarà applicata due volte al giorno durante la fase acuta iniziale dopo l'ustione, mentre la rTMS sarà somministrata una volta al giorno per potenziare l'attivazione corticale. Gli interventi basati sulla realtà virtuale saranno introdotti nei pazienti coscienti come parte della riabilitazione semi-attiva.

L'obiettivo primario dello studio è valutare l'effetto dell'intervento sulla quantità di muscolo scheletrico e sullo stato funzionale durante il ricovero e dopo la dimissione. La massa muscolare scheletrica e la composizione corporea saranno valutate utilizzando l'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA), la misurazione ecografica del muscolo retto femorale e valutazioni antropometriche. Lo stato funzionale sarà valutato utilizzando test funzionali standardizzati, incluso il punteggio totale del Medical Research Council (MRC).

Obiettivi secondari includono la valutazione della durata della degenza in TI, dei giorni liberi da ventilatore, del recupero cognitivo e della qualità della vita. La qualità della vita sarà valutata utilizzando il questionario EQ-5D-5L alla dimissione e durante le visite di follow-up a 3 e 6 mesi dopo la dimissione ospedaliera. Il recupero cognitivo sarà valutato utilizzando valutazioni cliniche standardizzate appropriate per i pazienti critici.

Una componente meccanicistica chiave dello studio coinvolge analisi metaboliche e molecolari dettagliate del muscolo scheletrico. Le biopsie muscolari ottenute durante procedure chirurgiche di routine saranno utilizzate per valutare la bioenergetica mitocondriale utilizzando la respirometria ad alta risoluzione. I parametri della funzione mitocondriale, inclusa la capacità di fosforilazione ossidativa, l'ossidazione degli acidi grassi e i rapporti di controllo respiratorio, saranno analizzati per determinare l'impatto dell'intervento sul metabolismo energetico muscolare.

Parallelamente, i profili di miochine circolanti e intramuscolari saranno analizzati utilizzando saggi immunologici multiplex. Miochine selezionate coinvolte nel metabolismo muscolare, nell'infiammazione e nella segnalazione neuro-muscolare saranno misurate in campioni di plasma e biopsie muscolari in momenti predeterminati durante il ricovero. Queste analisi mirano a chiarire i meccanismi molecolari alla base del catabolismo muscolare e del recupero e a identificare potenziali biomarcatori associati alla risposta alla riabilitazione.

Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, le linee guida della Buona Pratica Clinica e i requisiti normativi locali applicabili. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti o dai loro rappresentanti legalmente autorizzati prima dell'inclusione nello studio. Il protocollo dello studio è stato approvato dal Comitato Etico locale.

Combinando una sedazione inalatoria ottimizzata con tecniche innovative di neuroriabilitazione applicabili durante la fase acuta della malattia critica, lo studio REMBRANT mira a stabilire un nuovo approccio terapeutico per limitare la perdita di muscolo scheletrico nei pazienti ustionati critici. I risultati di questo studio potrebbero fornire importanti approfondimenti sui meccanismi centrali del catabolismo muscolare e del recupero e contribuire a migliorare gli esiti clinici a breve termine, nonché il recupero funzionale a lungo termine e la qualità della vita in questa popolazione di pazienti vulnerabile.