Reduksjon av muskelnedbrytning gjennom hjernestimulering hos brannskadde pasienter (REMBRANT)

Kritisk syke pasienter med omfattende brannskader har en usedvanlig høy risiko for å utvikle betydelig muskeltap og svekkelse som en del av kritisk sykdomsrelatert myopati og nevropati (CRIMYNE). Denne tilstanden representerer en viktig faktor for kortsiktige og langsiktige utfall, bidrar til forsinket avvenning fra respirator, forlenget opphold på intensivavdeling (ICU) og sykehus, hemmet rehabilitering og vedvarende funksjonshemming etter utskrivning. Hos pasienter med store brannskader er muskeltap spesielt raskt og alvorlig i den tidlige fasen etter skaden, ofte overstigende 1 kg mager kroppsmasse per dag, og er ledsaget av mitokondriell dysfunksjon, systemisk betennelse, endret myokinsignalering og nevrodegenerative forandringer som påvirker sentrale, perifere og autonome nervesystemer.

Til tross for omfattende forskning, er effektive forebyggende eller terapeutiske strategier for å begrense skjelettmuskelkatabolisme hos kritisk syke brannpasienter fortsatt begrenset. Ernæringsmessig optimalisering, farmakologiske inngrep og passiv eller assistert rehabiliteringsteknikk har vist minimal eller inkonsekvent nytte. Aktiv rehabilitering forblir den eneste beviste forebyggende tilnærmingen; imidlertid kan en betydelig andel av brannpasienter ikke delta på grunn av dyp sedasjon, invasiv mekanisk ventilasjon, hemodynamisk ustabilitet, prøne posisjonering, ustabile frakturer eller omfanget og alvorlighetsgraden av brannskadene. Følgelig er det et kritisk uoppfylt behov for rehabiliteringsstrategier som kan anvendes trygt og effektivt i den tidlige akutte fasen av kritisk sykdom.

Nylige fremskritt innen nevrorehabilitering tyder på at aktivering av sentrale motorbaner kan ha antikatabole effekter på skjelettmuskulatur selv hos immobiliserte eller bevisstløse pasienter. Funksjonell proprioceptiv stimulering (illusoriske bevegelser induert av fokal muskelvibrasjon) aktiverer kortikale motorområder og har vist seg å fremme antidegenerative prosesser innen nervesystemet og skjelettmuskulatur. Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) er en ikke-invasiv nevromodulasjonsteknikk som kan modulere kortikal eksiterbarhet og forbedre nevroplastisitet, med etablert sikkerhet og effektivitet i ulike nevrologiske og bevegelsesforstyrrelser. Virtual reality (VR)-assistert rehabilitering gir immersiv multisensorisk stimulering og kan forbedre motornettverksaktivering og engasjement hos bevisste pasienter.

Sedasjonsstrategi er en annen kritisk faktor for nevrologiske og funksjonelle utfall hos kritisk syke pasienter. Konvensjonelle intravenøse sedativer, inkludert propofol, dexmedetomidin og benzodiazepiner, er assosiert med bivirkninger som hemodynamisk ustabilitet, forlenget oppvåkning, delirium, legemiddelakkumulering og potensielle nevrodegenerative effekter. Inhalasjonssedasjon med isofluran representerer en validert alternativ som tillater forutsigbar oppvåkning, bevaring av spontanånding, redusert opioidbehov og potensielt forbedret nevrokognitive utfall. Bruken kan legge til rette for daglige sedasjonsavbrudd og tidlige rehabiliteringsstrategier hos ICU-pasienter.

REMBRANT-studien (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs) er en enkelt-senter, randomisert, kontrollert, åpen-klinisk studie designet for å evaluere om en multimodal hjerneaktiverende rehabiliteringsstrategi kan dempe skjelettmuskelkatabolisme og forbedre funksjonelle utfall hos voksne pasienter med omfattende brannskader. Studien tar sikte på å integrere optimalisert sedasjon med innovative nevrorehabiliteringsteknikker for å målrette de sentrale mekanismene som bidrar til muskeltap i kritisk sykdom.

Totalt 30 voksne pasienter med brannskader involverende mer enn 30% av total kroppsoverflate (TBSA), innlagt på ICU og forventet å kreve invasiv mekanisk ventilasjon og kontinuerlig sedasjon i minst syv dager, vil bli inkludert. Deltakere vil bli randomisert i et 1:1-forhold til enten en kontrollgruppe som mottar standardbehandling eller en intervensjonsgruppe som mottar Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program. Studien utføres ved et enkelt spesialisert brannsenter for å sikre standardisert implementering av komplekse intervensjoner og ensartet datainnsamling.

Begge grupper vil motta standardisert brannbehandling og konvensjonell rehabilitering i henhold til institusjonelle protokoller. Kontrollgruppen vil bli sedert ved bruk av standard intravenøse sedativer, inkludert propofol og/eller dexmedetomidin. Intervensjonsgruppen vil gjennomgå inhalasjonssedasjon med isofluran for den nødvendige varigheten av sedasjon. I tillegg vil intervensjonsgruppen motta Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program, bestående av funksjonell proprioceptiv stimulering, repetitiv transkraniell magnetisk stimulering og virtual reality-assistert rehabilitering når bevissthet tillater det. Funksjonell proprioceptiv stimulering vil bli administrert to ganger daglig i den tidlige akutte fasen etter brannskade, mens rTMS vil bli gitt en gang daglig for å forsterke kortikal aktivering. Virtual reality-baserte intervensjoner vil bli introdusert hos bevisste pasienter som en del av semi-aktiv rehabilitering.

Det primære målet med studien er å evaluere effekten av intervensjonen på skjelettmuskelmengde og funksjonell status under sykehusoppholdet og etter utskrivning. Skjelettmuskelmasse og kroppssammensetning vil bli vurdert ved bruk av dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), ultralydmåling av rectus femoris-muskelen og antropometriske vurderinger. Funksjonell status vil bli evaluert ved bruk av standardiserte funksjonstester, inkludert Medical Research Council (MRC) sum score.

Sekundære mål inkluderer vurdering av ICU-oppholdslengde, respiratorfrie dager, kognitiv gjenoppretting og livskvalitet. Livskvalitet vil bli evaluert ved bruk av EQ-5D-5L-spørreskjema ved utskrivning og under oppfølgingstimer 3 og 6 måneder etter sykehusutskrivning. Kognitiv gjenoppretting vil bli vurdert ved bruk av standardiserte kliniske evalueringer egnet for kritisk syke pasienter.

En nøkkelmekanistisk komponent av studien involverer detaljerte metabolske og molekylære analyser av skjelettmuskel. Muskelbiopsier tatt under rutinemessige kirurgiske prosedyrer vil bli brukt til å vurdere mitokondriell bioenergetikk ved bruk av høyoppløselig respirometri. Parametere for mitokondriell funksjon, inkludert oksidativ fosforyleringskapasitet, fettsyreoksidasjon og respirasjonskontrollforhold, vil bli analysert for å bestemme intervensjonens innvirkning på muskelenergimetabolisme.

Parallelt vil sirkulerende og intramuskulære myokinprofiler bli analysert ved bruk av multiplex immunoassays. Utvalgte myokiner involvert i muskelmetabolisme, betennelse og nevromuskulær signalering vil bli målt i plasmaprøver og muskelbiopsier på forhåndsdefinerte tidspunkt under sykehusoppholdet. Disse analysene tar sikte på å belyse de molekylære mekanismene bak muskelkatabolisme og gjenoppretting og identifisere potensielle biomarkører assosiert med respons på rehabilitering.

Studien vil bli utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen, Gode Kliniske Praksis-retningslinjer og gjeldende lokale forskriftsmessige krav. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere eller deres juridisk autoriserte representanter før studien inkludering. Studieprotokollen har blitt godkjent av det lokale etikkomiteen.

Ved å kombinere optimalisert inhalasjonssedasjon med innovative nevrorehabiliteringsteknikker som kan anvendes i den akutte fasen av kritisk sykdom, tar REMBRANT-studien sikte på å etablere en ny terapeutisk tilnærming for å begrense skjelettmuskeltap hos kritisk syke brannpasienter. Resultatene fra denne studien kan gi viktige innsikter i sentrale mekanismer for muskelkatabolisme og gjenoppretting og bidra til forbedrede kortsiktige kliniske utfall samt langsiktig funksjonell gjenoppretting og livskvalitet i denne sårbare pasientpopulasjonen.