Lihaskatabolian vähentäminen aivotoiminnan kautta palovammaisilla potilailla (REMBRANT)

Laaja-alaisesti palovammoista kärsivät kriittisesti sairaat potilaat ovat erittäin korkeassa riskissä kehitettävän syvällistä luurankolihasten surkastumista ja heikkoutta osana kriittisen sairauden aiheuttamaa myopatiaa ja neuropatiaa (CRIMYNE). Tämä tila on merkittävä tekijä lyhyen ja pitkän aikavälin tuloksissa, osaltaan viivästyttäen hengityskoneen vieroitusta, pidentäen tehohoidon (ICU) ja sairaalassa oleskelun kestoa, heikentäen kuntoutusta ja aiheuttaen pysyvää toimintakyvyn heikentymistä sairaalasta kotiutuksen jälkeen. Laajoja palovammoja saaneilla potilailla lihasmassan menetys on erityisen nopeaa ja vakavaa vamman jälkeisen vaiheen aikana, usein ylittäen 1 kg rasvattoman kehon massaa päivässä, ja sitä seuraa mitokondrioiden toimintahäiriö, systeeminen tulehdus, muuttunut myokiinien signalointi ja neurodegeneratiiviset muutokset, jotka vaikuttavat keskus-, ääreis- ja autonomiseen hermostoon.

Huolimatta laajasta tutkimuksesta, tehokkaat ehkäisevät tai terapeuttiset strategiat luurankolihasten katabolian rajoittamiseksi kriittisesti sairailla palovammapotilailla ovat edelleen rajallisia. Ravitsemuksen optimointi, farmakologiset interventiot sekä passiiviset tai avustetut kuntoutustekniikat ovat osoittaneet vähäistä tai epäjohdonmukaista hyötyä. Aktiivinen kuntoutus on ainoa todistetusti ehkäisevä lähestymistapa; kuitenkin merkittävä osa palovammapotilaista ei pysty osallistumaan syvän sedaation, invasiivisen mekaanisen hengityksen, hemodynaamisen epävakauden, vatsalle asennon, epävakaiden murtumien tai palovammojen laajuuden ja vakavuuden vuoksi. Näin ollen on kriittinen täyttämätön tarve kuntoutusstrategioille, joita voidaan soveltaa turvallisesti ja tehokkaasti kriittisen sairauden varhaisessa akuutissa vaiheessa.

Viimeaikaiset edistysaskeleet neurokuntoutuksessa viittaavat siihen, että keskusmotoristen reittien aktivointi saattaa vaikuttaa antikatabolisesti luurankolihaksiin jopa liikkumattomilla tai tajuttomilla potilailla. Toiminnallinen proprioceptiivinen stimulaatio (illuusoriset liikkeet, joita aiheuttaa fokaalinen lihasvärinä) aktivoi aivokuoren motorisia alueita ja on osoitettu edistävän antidegeneratiivisia prosesseja hermostossa ja luurankolihaksissa. Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on ei-invasiivinen neuromodulaatiotekniikka, joka kykenee moduloimaan aivokuoren herkkyyttä ja parantamaan neuroplastisuutta, ja jolla on vakiintunut turvallisuus ja teho erilaisissa neurologisissa ja liikehäiriöissä. Virtuaalitodellisuuteen (VR) perustuva kuntoutus tarjoaa immersiivisen moniaistisen stimulaation ja voi parantaa motorisen verkoston aktivointia ja sitoutumista tajuissaan olevilla potilailla.

Sedaatiostrategia on toinen kriittinen tekijä neurologisissa ja toiminnallisissa tuloksissa kriittisesti sairailla potilailla. Perinteiset intravenoosiset sedatiivit, mukaan lukien propofoli, deksmedetomidiini ja bentsodiatsepiinit, liittyvät haittavaikutuksiin, kuten hemodynaamiseen epävakauteen, pitkittyneeseen heräämiseen, deliriumiin, lääkeaineen kertymiseen ja mahdollisiin neurodegeneratiivisiin vaikutuksiin. Inhalaatiosedaatio isofluraanilla edustaa validoitua vaihtoehtoa, joka mahdollistaa ennustettavan heräämisen, spontaanin hengityksen säilymisen, opioiditarpeen vähentymisen ja mahdollisesti parantuneet neurokognitiiviset tulokset. Sen käyttö voi helpottaa päivittäisiä sedaatioiden keskeytyksiä ja varhaisia kuntoutusstrategioita tehohoidon potilailla.

REMBRANT (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs) -tutkimus on yksikeskuksinen, satunnaistettu, kontrolloitu, avoimen leiman kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida, voiko monimuotoinen aivojen aktivoiva kuntoutusstrategia vähentää luurankolihasten kataboliaa ja parantaa toiminnallisia tuloksia aikuisilla potilailla, joilla on laajoja palovammoja. Tutkimuksen tavoitteena on yhdistää optimoitu sedaatio innovatiivisiin neurokuntoutustekniikoihin kohdentaen keskeisiä mekanismeja, jotka osallistuvat lihasten surkastumiseen kriittisessä sairaudessa.

Yhteensä 30 aikuista potilasta, joilla on palovammoja, jotka kattavat yli 30 % kehon kokonaispinta-alasta (TBSA), otetaan tehohoitoon ja joiden odotetaan vaativan invasiivista mekaanista hengitystä ja jatkuvaa sedaatiota vähintään seitsemän päivää. Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 joko kontrolliryhmään, joka saa standardihoidon, tai interventioryhmään, joka saa Burn-Bundle Extended Rehabilitation -ohjelman. Tutkimus suoritetaan yhdessä erikoistuneessa palovammakeskuksessa varmistaen monimutkaisten interventioiden standardoidun toteutuksen ja yhtenäisen tiedonkeruun.

Molemmat ryhmät saavat standardoidun palovammahoidon ja perinteisen kuntoutuksen laitoksen protokollien mukaisesti. Kontrolliryhmää sedoidaan käyttäen standardeja intravenoosisia sedatiiveja, mukaan lukien propofolia ja/tai deksmedetomidiinia. Interventioryhmä käy läpi inhalaatiosedaation isofluraanilla sedaation vaaditun keston ajan. Lisäksi interventioryhmä saa Burn-Bundle Extended Rehabilitation -ohjelman, joka koostuu toiminnallisesta proprioceptiivisesta stimulaatiosta, toistuvasta transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta ja virtuaalitodellisuuteen perustuvasta kuntoutuksesta, kun taju sallii. Toiminnallista proprioceptiivista stimulaatiota sovelletaan kahdesti päivässä palovamman jälkeisen varhaisen akuutin vaiheen aikana, kun taas rTMS:ää annetaan kerran päivässä vahvistaen aivokuoren aktivointia. Virtuaalitodellisuuteen perustuvia interventioita otetaan käyttöön tajuissaan olevilla potilailla osana puoliaktiivista kuntoutusta.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida intervention vaikutusta luurankolihasten määrään ja toiminnalliseen tilaan sairaalahoidon aikana ja sairaalasta kotiutumisen jälkeen. Luurankolihasmassaa ja kehon koostumusta arvioidaan käyttäen kaksoisenergia-röntgenabsorptiometriaa (DEXA), reisilihaksen ultraäänimittauksia ja antropometrisiä arviointeja. Toiminnallista tilaa arvioidaan käyttäen standardoituja toiminnallisia testejä, mukaan lukien Medical Research Council (MRC) summapistemäärä.

Toissijaisia tavoitteita ovat tehohoidon pituuden, hengityskonevapaiden päivien, kognitiivisen toipumisen ja elämänlaadun arviointi. Elämänlaatua arvioidaan käyttäen EQ-5D-5L -kyselylomaketta sairaalasta kotiutuessa ja seurantakäynneillä 3 ja 6 kuukautta sairaalasta kotiutumisen jälkeen. Kognitiivista toipumista arvioidaan käyttäen standardoituja kliinisiä arviointeja, jotka sopivat kriittisesti sairaille potilaille.

Tutkimuksen keskeinen mekanistinen osa sisältää yksityiskohtaiset luurankolihasten metaboliset ja molekyylianalyysit. Rutiinikirurgisten toimenpiteiden aikana saatuja lihasbiopsioita käytetään arvioimaan mitokondrioiden bioenergetiikkaa käyttäen korkean resoluution respiometriaa. Mitokondrioiden toimintaparametreja, mukaan lukien oksidatiivisen fosforylaation kapasiteetti, rasvahappojen hapettaminen ja hengityskontrollisuhteet, analysoidaan määrittämään intervention vaikutus lihasten energiametaboliaan.

Rinnakkain verenkierron ja lihasten sisäisiä myokiiniprofiileja analysoidaan käyttäen monipuolisia immunoassay-menetelmiä. Valittuja myokiineja, jotka osallistuvat lihasten metaboliaan, tulehdukseen ja hermo-lihas-signalointiin, mitataan plasmanäytteistä ja lihasbiopsioista ennalta määrätyinä aikapisteinä sairaalahoidon aikana. Näiden analyysien tavoitteena on selvittää lihaskatabolian ja toipumisen alla olevat molekyylimekanismit ja tunnistaa mahdolliset biomarkkerit, jotka liittyvät kuntoutukseen vastaamiseen.

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen, Hyvän kliinisen käytännön ohjeiden ja sovellettavien paikallisten sääntelyvaatimusten mukaisesti. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saadaan kaikilta osallistujilta tai heidän laillisilta edustajiltaan ennen tutkimukseen osallistumista. Tutkimusprotokolla on hyväksytty paikallisella eettisellä toimikunnalla.

Yhdistämällä optimoitu inhalaatiosedaatio innovatiivisiin neurokuntoutustekniikoihin, joita voidaan soveltaa kriittisen sairauden akuutissa vaiheessa, REMBRANT-tutkimuksen tavoitteena on luoda uusi terapeuttinen lähestymistapa luurankolihasten surkastumisen rajoittamiseksi kriittisesti sairailla palovammapotilailla. Tämän tutkimuksen tulokset voivat tarjota tärkeitä oivalluksia lihaskatabolian ja toipumisen keskeisistä mekanismeista ja edistää parantuneita lyhyen aikavälin kliinisiä tuloksia sekä pitkän aikavälin toiminnallista toipumista ja elämänlaatua tässä haavoittuvassa potilasväestössä.