Vermindering van spierkatabolisme door hersenactivatie bij brandwondenpatiënten (REMBRANT)

Kritisch zieke patiënten met uitgebreide brandwonden lopen een uitzonderlijk hoog risico op het ontwikkelen van ernstige afbraak en zwakte van het skeletspierweefsel als onderdeel van critical illness-related myopathy and neuropathy (CRIMYNE). Deze aandoening is een belangrijke bepalende factor voor de korte- en lange termijn uitkomsten, wat bijdraagt aan vertraagd spenen van de beademing, verlengde intensive care (IC) en ziekenhuisopname, verminderde revalidatie en aanhoudende functionele beperkingen na ontslag. Bij patiënten met grote brandwonden is spierverlies bijzonder snel en ernstig tijdens de vroege fase na het letsel, vaak meer dan 1 kg vetvrije massa per dag, en gaat gepaard met mitochondriale disfunctie, systemische ontsteking, veranderde myokine-signalering en neurodegeneratieve veranderingen die het centrale, perifere en autonome zenuwstelsel aantasten.

Ondanks uitgebreid onderzoek blijven effectieve preventieve of therapeutische strategieën om skeletspierkatabolisme te beperken bij kritisch zieke brandwondenpatiënten beperkt. Voedingsoptimalisatie, farmacologische interventies en passieve of ondersteunde revalidatietechnieken hebben minimale of inconsistente voordelen aangetoond. Actieve revalidatie blijft de enige bewezen preventieve aanpak; echter, een aanzienlijk deel van de brandwondenpatiënten kan niet deelnemen vanwege diepe sedatie, invasieve mechanische beademing, hemodynamische instabiliteit, buikligging, instabiele fracturen, of de omvang en ernst van de brandwonden. Daarom is er een kritische onvervulde behoefte aan revalidatiestrategieën die veilig en effectief kunnen worden toegepast tijdens de vroege acute fase van kritieke ziekte.

Recente vooruitgang in neurorevalidatie suggereert dat activering van centrale motorische banen anti-katabole effecten op skeletspieren kan uitoefenen, zelfs bij geïmmobiliseerde of bewusteloze patiënten. Functionele proprioceptieve stimulatie (illusoire bewegingen veroorzaakt door focale spiertrillingen) activeert corticale motorische gebieden en is aangetoond antidegeneratieve processen in het zenuwstelsel en skeletspieren te bevorderen. Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is een niet-invasieve neuromodulatietechniek die corticale prikkelbaarheid kan moduleren en neuroplasticiteit kan verbeteren, met bewezen veiligheid en effectiviteit bij verschillende neurologische en bewegingsstoornissen. Virtual reality (VR)-ondersteunde revalidatie biedt immersieve multisensorische stimulatie en kan motorische netwerkactivatie en betrokkenheid bij bewuste patiënten verbeteren.

Sedatiestrategie is een andere kritische bepalende factor voor neurologische en functionele uitkomsten bij kritisch zieke patiënten. Conventionele intraveneuze sedativa, waaronder propofol, dexmedetomidine en benzodiazepines, zijn geassocieerd met bijwerkingen zoals hemodynamische instabiliteit, vertraagd ontwaken, delirium, geneesmiddelaccumulatie en potentiële neurodegeneratieve effecten. Inhalatiesedatie met isofluraan vertegenwoordigt een gevalideerd alternatief dat voorspelbaar ontwaken, behoud van spontane ademhaling, verminderde opioïdebehoefte en mogelijk verbeterde neurocognitieve uitkomsten mogelijk maakt. Het gebruik kan dagelijkse sedatieonderbrekingen en vroege revalidatiestrategieën bij IC-patiënten vergemakkelijken.

De REMBRANT (REduction of Muscle catabolism through BRAin activation in burn patieNTs)-studie is een single-center, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label klinische studie die is ontworpen om te evalueren of een multimodale hersenactiverende revalidatiestrategie skeletspierkatabolisme kan verminderen en functionele uitkomsten kan verbeteren bij volwassen patiënten met uitgebreide brandwonden. De studie heeft tot doel geoptimaliseerde sedatie te integreren met innovatieve neurorevalidatietechnieken om de centrale mechanismen die bijdragen aan spierverlies bij kritieke ziekte aan te pakken.

In totaal zullen 30 volwassen patiënten met brandwonden die meer dan 30% van het totale lichaamsoppervlak (TBSA) betreffen, opgenomen op de IC en naar verwachting invasieve mechanische beademing en continue sedatie nodig hebben voor ten minste zeven dagen, worden geïncludeerd. Deelnemers worden in een 1:1-verhouding gerandomiseerd naar een controlegroep die standaardzorg ontvangt of een interventiegroep die het Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program ontvangt. De studie wordt uitgevoerd in een enkel gespecialiseerd brandwondencentrum om gestandaardiseerde implementatie van complexe interventies en uniforme dataverzameling te waarborgen.

Beide groepen zullen gestandaardiseerde brandwondenzorg en conventionele revalidatie ontvangen volgens institutionele protocollen. De controlegroep wordt gesedeerd met standaard intraveneuze sedativa, waaronder propofol en/of dexmedetomidine. De interventiegroep ondergaat inhalatiesedatie met isofluraan voor de vereiste duur van sedatie. Daarnaast ontvangt de interventiegroep het Burn-Bundle Extended Rehabilitation Program, bestaande uit functionele proprioceptieve stimulatie, repetitieve transcraniële magnetische stimulatie en virtual reality-ondersteunde revalidatie wanneer het bewustzijn dit toelaat. Functionele proprioceptieve stimulatie wordt tweemaal daags toegepast tijdens de vroege acute fase na het brandwondenletsel, terwijl rTMS eenmaal daags wordt toegediend om corticale activatie te versterken. Virtual reality-gebaseerde interventies worden geïntroduceerd bij bewuste patiënten als onderdeel van semi-actieve revalidatie.

Het primaire doel van de studie is het evalueren van het effect van de interventie op skeletspierhoeveelheid en functionele status tijdens ziekenhuisopname en na ontslag. Skeletspiermassa en lichaamssamenstelling worden beoordeeld met dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), echografische meting van de musculus rectus femoris en antropometrische beoordelingen. Functionele status wordt geëvalueerd met gestandaardiseerde functionele tests, waaronder de Medical Research Council (MRC)-somscores.

Secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van IC-opnameduur, beademingsvrije dagen, cognitief herstel en kwaliteit van leven. Kwaliteit van leven wordt geëvalueerd met de EQ-5D-5L-vragenlijst bij ontslag en tijdens follow-upbezoeken 3 en 6 maanden na ziekenhuisontslag. Cognitief herstel wordt beoordeeld met gestandaardiseerde klinische evaluaties geschikt voor kritisch zieke patiënten.

Een belangrijk mechanistisch onderdeel van de studie omvat gedetailleerde metabole en moleculaire analyses van skeletspierweefsel. Spierbiopten verkregen tijdens routinematige chirurgische procedures worden gebruikt om mitochondriale bio-energetica te beoordelen met behulp van hoge-resolutie respirometrie. Parameters van mitochondriale functie, waaronder oxidatieve fosforyleringscapaciteit, vetzuuroxidatie en respiratoire controle ratio's, worden geanalyseerd om de impact van de interventie op spierenergiemetabolisme te bepalen.

Tegelijkertijd worden circulerende en intramusculaire myokineprofielen geanalyseerd met multiplex immunoassays. Geselecteerde myokines betrokken bij spiermetabolisme, ontsteking en neuromusculaire signalering worden gemeten in plasma-monsters en spierbiopten op vooraf bepaalde tijdstippen tijdens ziekenhuisopname. Deze analyses hebben tot doel de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan spierkatabolisme en herstel op te helderen en potentiële biomarkers geassocieerd met respons op revalidatie te identificeren.

De studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, Good Clinical Practice-richtlijnen en toepasselijke lokale regelgevende vereisten. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verkregen van alle deelnemers of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers vóór inclusie in de studie. Het studieprotocol is goedgekeurd door de lokale Ethische Commissie.

Door geoptimaliseerde inhalatiesedatie te combineren met innovatieve neurorevalidatietechnieken die toepasbaar zijn tijdens de acute fase van kritieke ziekte, heeft de REMBRANT-studie tot doel een nieuwe therapeutische aanpak te vestigen om skeletspierverlies bij kritisch zieke brandwondenpatiënten te beperken. De resultaten van deze studie kunnen belangrijke inzichten verschaffen in centrale mechanismen van spierkatabolisme en herstel en bijdragen aan verbeterde kortetermijn klinische uitkomsten evenals langetermijn functioneel herstel en kwaliteit van leven in deze kwetsbare patiëntenpopulatie.