高リスククローン性造血を有する個体における幹細胞分化の調節 (MOSAIC)
高リスククローン造血を持つ個人における低用量デシタビンおよびテトラヒドロウリジンの効果を評価する多施設共同二重盲検プラセボ対照ランダム化第II相試験
クローン造血（CH）は、特定の体細胞変異を持つ単一の造血幹・前駆細胞（HSPC）に由来する血球の過剰産生を特徴とします。 これは、心血管疾患、骨髄性腫瘍（MN）、および死亡率の上昇を含む重篤な転帰と関連しています。
意義不明のクローン性血球減少症（CCUS）は、持続的な血球減少症を伴うCHのサブタイプです。 これは約70歳以上の10％の人々に影響を与え、MNに進行するリスクが最も高い最も進行した前駆状態です。 CHを修正することで有害な転帰を防げるかどうかを判断する必要性が未だ満たされていません。 現在の血液がん治療法は、CHのような前駆状態には毒性が強すぎます。
MOSAICは、CCUSにおいて新規の低用量経口エピジェネティクス療法であるデシタビンとテトラヒドロウリジン（Dec+THU）を試験する、無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。 これは、前臨床および初期段階の研究において、一般的なCH変異の標的化された非細胞毒性逆転を示しています。
目標は、正常な血球産生を回復させ進行を防ぐ、CCUSにおける安全かつ有効な治療法を開発することです。
調査の概要
状態
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Professor Mark Polizzotto
- 電話番号：+61000000000
- メール：mosaic.jcsmr@anu.edu.au
研究場所
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Australian Capital Territory
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Canberra、Australian Capital Territory、オーストラリア、2605
- Canberra Health Services
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コンタクト：
- Professor Mark Polizzotto
- 電話番号：+61000000000
- メール：mosaic.jcsmr@anu.edu.au
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、オーストラリア、2031
- Prince of Wales Hospital
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コンタクト：
- Dr Annmarie Bosco
- 電話番号：+61000000000
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Westmead、New South Wales、オーストラリア、2145
- Westmead Hospital
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コンタクト：
- Dr Lachlin Vaughan
- 電話番号：+61000000000
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
参加基準:
- 年齢 ≥ 60 歳かつ ≤ 85 歳
意義不明のクローン性血球減少症 (CCUS) で、以下のすべてに該当するもの:
a. 持続的な血球減少症が、少なくとも4ヶ月間隔で2回以上確認され、他の原因が特定されていないもの: i. 出生時女性におけるヘモグロビン (Hb) < 120 g/L、および出生時男性における < 130 g/L ii. 血小板数 < 150 × 109/L iii. 好中球絶対数 (ANC) < 1.8 × 109/L
b. カスタム遺伝子パネル変異解析により確認されたクローン性造血 (CH) 駆動遺伝子変異
c. 骨髄検査において確定された骨髄性腫瘍 (MN) の診断的特徴がないこと- CH 駆動遺伝子変異の変異対立遺伝子分画 (VAF) ≥ 10%
HIV 感染者参加者の場合:
- 少なくとも12ヶ月間、抑制的抗レトロウイルス療法を受けており、遵守していること
- CD4+ T 細胞数 ≥ 0.35 × 109/L
- HIV ウイルス量 < 50 コピー/mL
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 基準によるパフォーマンスステータスが 0 または 1
7. 妊娠可能な参加者、またはパートナーが妊娠可能な参加者の場合:
- 試験期間中および試験薬最終投与後6ヶ月間、少なくとも2種類の高度に効果的な（臨床試験促進グループによる）避妊法を使用することに同意すること
- 同じ期間中、卵子または精子の提供を控えること
- スクリーニング時および各治療サイクル開始時（妊娠可能な女性参加者）に、血清妊娠検査が陰性であることを確認すること
8. 試験関連評価または手順が実施される前に、署名付き書面によるインフォームド・コンセント文書を提供すること
除外基準:
- ANC < 0.5 × 109/L
- 血清 AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）または ALT（アラニンアミノトランスアミナーゼ）が正常上限の3倍を超える
- 計算または測定されたクレアチニンクリアランス ≤ 50 mL/分
過去6ヶ月以内に重大な活動性心疾患がある場合:
a. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV のうっ血性心不全
b. 不安定狭心症または外科的または内科的介入を必要とする狭心症
c. 心筋梗塞
d. 新規または不安定な心臓不整脈（安定またはコントロールされた不整脈は可）活動性全身感染症:
a. 適切な抗感染剤にもかかわらず改善しない感染症の兆候/症状が持続する感染症
b. 活動性B型肝炎感染 (HBV)（HBsAg 陽性、または HBcAb 陽性で測定可能な HBV DNA を有するものと定義; HBcAb 陽性の参加者はスクリーニング中に HBV DNA 検査を受ける必要あり）
c. 活動性C型肝炎ウイルス (HCV) 感染で、臨床的肝機能障害または HCV 疾患の他の全身性症状がある場合、または上記の肝臓適格パラメータを満たさない場合には不適格。HCV 臨床医と相談の上、登録前に治癒的 HCV 治療を検討すべき過去5年間に血液学的または固形腫瘍の既往歴がある場合、参加者が ≥ 36 ヶ月間無病でない限り。ただし、以下の既往歴/併存状態の参加者は除外されない:
a. 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌
b. 子宮頸部上皮内癌
c. 乳房上皮内癌
d. 前立腺癌の偶発的な組織学的所見（TNM 臨床病期分類システムを用いた T1a または T1b）- 試験薬またはその成分に対する既知の過敏症
- 現在、介入的研究試験の治療段階に登録されている
- 妊娠中または授乳中の方
- 試験責任医師の意見において、参加者が参加した場合にリスクが生じる、または遵守、フォローアップを危うくする、または試験データの解釈を混乱させる可能性がある、上記に概説されていないその他の状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：一致したプラセボ
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プラセボカプセルは、有効薬と同一のスケジュールおよび投与頻度で投与されます
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実験的：活性薬物
デシタビンとテトラヒドロウリジンの両方を含む経口併用カプセル（Dec+THU）
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無作為化後、参加者はデシタビン（Dec）（2.5 mg）とテトラヒドロウリジン（THU）（125 mg）のミニ錠を含む経口併用カプセル、またはマッチングプラセボを受け取ります。
治験薬は各サイクルの第1日に調剤され、24週間にわたり週1回（第1、8、15、22日）服用されます。
Dec+THUの投与量は、それぞれ体重ベースの0.2mg/kgおよび10mg/kgに従います。
これは第II相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照無作為化試験です
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24週間の治療完了時における末梢血単核球（PBMC）の変異型対立遺伝子分画（VAF）の変化
時間枠：治療終了時（24週目）
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24週間の治療完了時における末梢血単核球（PBMC）の変異アレル分率（VAF）の変化は、治療意向解析により、臨床的に有意な血球減少症を伴うCCUS（原因不明のクローン性血球減少症）患者において、Dec+THU投与群とプラセボ投与群のCCUSの進展を比較するために使用されます。 VAFは、オークランド骨髄性遺伝子パネルV4（AMGPV4）を用いたキャプチャーシーケンシングにより評価されます。 |
治療終了時（24週目）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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参加者の数と割合：a) グレード3、4、5の有害事象（AE）を経験した参加者 b) AEまたは重篤な有害事象（SAE）により治療を中止した参加者 c) HIVウイルス量（VL）抑制を維持しているHIV感染者
時間枠：治療終了時（24週目）
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Dec+THU治療の安全性プロファイルは、24週間の治療終了時に評価されます。
各サイクルは28日です。
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治療終了時（24週目）
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計画された24週間の治療を完了した参加者の数と割合。
時間枠：治療終了時（24週）
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Dec+THU治療の実現可能性は、計画された24週間の治療を完了した参加者の数および割合によって評価されます
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治療終了時（24週）
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血球減少症反応を示した参加者の数と割合
時間枠：治療終了時（24週目）およびフォローアップ1（48週目）
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参加者の血球減少症反応は、2018年国際作業部会（IWG）基準に従って評価・測定され、Dec+THU治療群とプラセボ群の比較が行われます
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治療終了時（24週目）およびフォローアップ1（48週目）
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血球減少症反応の持続期間
時間枠：治療終了時（24週目）およびフォローアップ訪問1（48週目）
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血球減少症反応の持続期間は、2018年国際作業部会（IWG）基準に従って評価・測定され、Dec+THU治療群とプラセボ群との比較が行われます
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治療終了時（24週目）およびフォローアップ訪問1（48週目）
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血球減少症およびベースライン変異で定義されたサブグループにおけるVAFの変化
時間枠：ベースライン（週0）、サイクル4 1日目開始時（週12）（各サイクルは28日間）、治療終了時（週24）、フォローアップ訪問1（週48）およびフォローアップ訪問2（週96）
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VAFは、ベースライン時の血球減少症およびベースライン時の変異によって定義されたサブグループにおけるVAFの変化を比較するために測定されます。 末梢血から抽出されたDNAは、NGSライブラリ調製およびカスタムキャプチャーパネル（Agilent Sure Select）によるターゲット濃縮後にシーケンスされます。 次世代シーケンシング（NGS）が実施され、特定の位置での変異リード数を用いてVAFが計算されます。 VAFは、DNA抽出に用いたサンプルにおける変異を有する細胞の割合を直接測定する指標となります。 |
ベースライン（週0）、サイクル4 1日目開始時（週12）（各サイクルは28日間）、治療終了時（週24）、フォローアップ訪問1（週48）およびフォローアップ訪問2（週96）
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末梢血VAFの変化
時間枠：ベースライン（週0）、サイクル4日目1（週12）の開始時（各サイクルは28日）、治療終了時（週24）、フォローアップ訪問1（週48）、フォローアップ訪問2（週96）
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末梢血VAFは、Dec+THU治療群とプラセボ群間のVAF変化を比較するために、複数のタイムポイントで測定されます 末梢血から抽出したDNAは、NGSライブラリー調製とカスタムキャプチャーパネル（Agilent Sure Select）による標的濃縮後、シーケンスされます。 次世代シーケンシング（NGS）を実施し、特定位置のバリアントリード数を基にVAFを算出します。 VAFは、DNA抽出に用いた検体中でバリアントを保持する細胞の割合を直接測定する指標となります。 |
ベースライン（週0）、サイクル4日目1（週12）の開始時（各サイクルは28日）、治療終了時（週24）、フォローアップ訪問1（週48）、フォローアップ訪問2（週96）
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末梢血および骨髄における治療群間の炎症性サイトカインレベルの変化
時間枠：ベースライン（週0）、サイクル4 日1開始時（週12）（各サイクルは24週間）、治療終了時（週24）、フォローアップ訪問1（週48）、フォローアップ訪問2（週96）
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デック+THU治療群とプラセボ群間で、末梢血および骨髄における炎症性サイトカインプロファイルの変化を比較します。 治療群間の炎症性サイトカインプロファイルの変化を比較するために、参加者の骨髄および末梢血液サンプルから血清および血漿を抽出し、炎症性サイトカイン濃度を定量化します。 |
ベースライン（週0）、サイクル4 日1開始時（週12）（各サイクルは24週間）、治療終了時（週24）、フォローアップ訪問1（週48）、フォローアップ訪問2（週96）
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骨髄（BM）VAFの変化
時間枠：スクリーニング、治療終了時（24週目）
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この比較は、骨髄VAFを測定することにより、スクリーニング時と治療終了時の治療群間で変化があるかどうかを判断するために行われます。 骨髄から抽出したDNAは、NGSライブラリー調製およびカスタムキャプチャーパネル（Agilent Sure Select）を用いた標的濃縮後に配列決定されます。次世代シーケンシング（NGS）が実施され、特定の位置におけるバリアントリード数を用いてVAFが計算されます。VAFは、DNA抽出に使用したサンプル中にバリアントを持つ細胞の割合を直接測定する指標となります。 |
スクリーニング、治療終了時（24週目）
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 24-CH-002
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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