对高风险克隆性造血个体干细胞分化的调节 (MOSAIC)
一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机II期试验，旨在评估低剂量地西他滨与四氢尿苷对高危克隆性造血个体的疗效
克隆性造血（CH）的特征是由携带特定体细胞突变的单个造血干细胞和祖细胞（HSPC）衍生的血细胞过度产生。它与严重结局相关，包括心血管疾病、髓系肿瘤（MN）和死亡率增加。
意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）是CH的一种亚型，其特征是相关的持续性血细胞减少。它影响约10%的70岁以上人群，是最晚期前体状态，进展为MN的风险最高。目前尚未满足的需求是确定是否可以通过改变CH来预防不良结局。当前的血癌疗法对于CH等前体状态毒性过大。
MOSAIC是一项随机双盲安慰剂对照试验，将在CCUS中测试一种新型低剂量口服表观遗传疗法——地西他滨联合四氢尿苷（Dec+THU）。临床前和早期研究已显示，该疗法能针对性地、非细胞毒性地逆转常见的CH突变。
目标是开发一种安全有效的CCUS疗法，以恢复正常的血细胞生成并阻止疾病进展。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Professor Mark Polizzotto
- 电话号码：+61000000000
- 邮箱：mosaic.jcsmr@anu.edu.au
学习地点
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Australian Capital Territory
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Canberra、Australian Capital Territory、澳大利亚、2605
- Canberra Health Services
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接触：
- Professor Mark Polizzotto
- 电话号码：+61000000000
- 邮箱：mosaic.jcsmr@anu.edu.au
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、澳大利亚、2031
- Prince of Wales Hospital
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接触：
- Dr Annmarie Bosco
- 电话号码：+61000000000
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Westmead Hospital
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接触：
- Dr Lachlin Vaughan
- 电话号码：+61000000000
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 60 岁且 ≤ 85 岁
意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS），需满足以下所有条件：
a. 持续性血细胞减少，至少两次记录，间隔至少四个月，且未发现其他原因：i. 出生为女性者血红蛋白（Hb）< 120 g/L，出生为男性者 < 130 g/L ii. 血小板计数 < 150 x 109/L iii. 绝对中性粒细胞计数（ANC）< 1.8 x109/L b. 通过定制基因面板突变分析确认存在克隆性造血（CH）驱动突变 c. 骨髓检查无明确诊断为髓系肿瘤（MN）的特征
- CH驱动突变变异等位基因分数（VAF）≥ 10%
对于HIV感染者：
- 接受并坚持抑制性抗逆转录病毒治疗至少12个月
- CD4+T细胞计数 ≥ 0.35 x 109/L
- HIV病毒载量 < 50 拷贝/mL
6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1 7. 对于有生育潜力或伴侣有生育潜力的参与者：
- 同意在整个试验期间及末次试验药物给药后6个月内，使用至少两种高效（根据临床试验促进组定义）避孕方法
- 在同一期间内避免捐献卵子或精子
- 筛选时及每个治疗周期访视开始时确认血清妊娠试验阴性（适用于有生育潜力的女性参与者） 8. 在进行任何试验相关评估或程序前，提供签署的书面知情同意书
排除标准：
- ANC < 0.5 x109/L
- 血清AST（天冬氨酸转氨酶）或ALT（丙氨酸氨基转移酶）> 正常值上限的3倍
- 计算或测量的肌酐清除率 ≤ 50 mL/min
过去6个月内存在显著活动性心脏疾病，包括：
- 纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级充血性心力衰竭
- 不稳定型心绞痛或需要手术或药物干预的心绞痛
- 心肌梗死
- 新发或不稳定性心律失常。允许稳定或受控的心律失常
活动性全身感染：
- 感染伴有持续相关体征/症状，尽管使用适当抗感染药物仍无改善
- 活动性乙型肝炎（HBV）感染（定义为HBsAg阳性，或HBcAb阳性且可检测到HBV DNA；HBcAb阳性者必须在筛选期间检测HBV DNA）
- 活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染，如果存在临床肝功能异常或其他HCV疾病的全身表现，或不符合上述肝脏资格参数，则不符合资格。应在咨询HCV临床医生后考虑在入组前进行根治性HCV治疗
过去5年内有任何血液系统或实体恶性肿瘤病史，除非参与者已无病 ≥ 36个月。但有以下病史/同时存在以下情况的参与者不被排除：
- 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
- 宫颈原位癌
- 乳腺原位癌
- 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移[TNM]临床分期系统为T1a或T1b）
- 已知对试验药物或其成分过敏
- 目前正在参与干预性研究性试验的治疗阶段
- 妊娠或哺乳期个体
- 任何上述未列出的情况，根据主要研究者的判断，如果参与者参加试验会使其面临风险，或可能危及依从性、随访，或混淆试验数据的解释能力
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：匹配的安慰剂
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安慰剂胶囊将按照与活性药物相同的给药时间表和给药频率进行服用
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实验性的：活性药物
口服复合胶囊，含有地西他滨和四氢尿嘧啶（Dec+THU）
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随机分组后，参与者将接受口服组合胶囊，内含地西他滨（Dec）（2.5毫克）和四氢尿苷（THU）（125毫克）迷你片剂，或匹配的安慰剂。
试验药物将在每个周期的第1天发放，每周服用一次（第1、8、15、22天），持续24周。
Dec+THU的剂量将遵循基于体重的给药方案，分别为0.2毫克/千克和10毫克/千克。
这是一项II期、多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在完成24周治疗时外周血单个核细胞（PBMC）中变异等位基因分数（VAF）的变化
大体时间：治疗结束（第24周）
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在完成24周治疗后，将通过外周血单核细胞（PBMC）中变异等位基因分数（VAF）的变化，采用意向治疗分析法比较接受Dec+THU治疗与接受安慰剂治疗的伴有临床意义血细胞减少的未明意义克隆性血细胞减少症（CCUS）患者的疾病演变情况。 VAF将通过使用奥克兰髓系基因面板V4版（AMGPV4）进行捕获测序来评估。 |
治疗结束（第24周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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参与者的数量和比例：a) 经历3级、4级和5级不良事件（AE） b) 因不良事件或严重不良事件（SAE）而终止治疗 c) 携带HIV并维持HIV病毒载量（VL）抑制
大体时间：治疗结束（第24周）
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Dec+THU 治疗的安全性将在治疗 24 周结束时进行评估。
每个周期为 28 天。
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治疗结束（第24周）
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完成计划 24 周治疗的参与者数量和比例。
大体时间：治疗结束（第24周）
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Dec+THU治疗方案的可行性将通过完成计划24周治疗的参与者数量和比例进行评估
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治疗结束（第24周）
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出现血细胞减少反应的受试者数量和比例
大体时间：治疗结束（第24周）和随访1（第48周）
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将根据2018年国际工作组（IWG）标准评估和测量参与者的血细胞减少反应，并比较Dec+THU治疗组与安慰剂组之间的差异
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治疗结束（第24周）和随访1（第48周）
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细胞减少反应持续时间
大体时间：治疗结束（第24周）及随访1（第48周）
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将根据2018年国际工作组（IWG）标准评估和测量细胞减少反应的持续时间，并在Dec+THU治疗组与安慰剂组之间进行比较
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治疗结束（第24周）及随访1（第48周）
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根据血细胞减少和基线突变定义的亚组中VAF的变化
大体时间：基线（第0周）、第4周期第1天开始时（第12周）（每个周期为28天）、治疗结束时（第24周）、随访1（第48周）和随访2（第96周）
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VAF将被测量，以比较基于基线血细胞减少症和基线突变定义的亚组中VAF的变化。 从外周血提取的DNA将在完成NGS文库制备和使用定制捕获面板（Agilent Sure Select）进行靶向富集后进行测序。 将进行下一代测序（NGS），并使用给定位置的变异读取数来计算VAF。 VAF将直接衡量用于DNA提取的样本中携带变异的细胞比例。 |
基线（第0周）、第4周期第1天开始时（第12周）（每个周期为28天）、治疗结束时（第24周）、随访1（第48周）和随访2（第96周）
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外周血VAF变化
大体时间：基线（第0周），第4周期第1天开始时（第12周）（每个周期为28天），治疗结束时（第24周），随访1（第48周），随访2（第96周）
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将在多个时间点测量外周血VAF，以比较Dec+THU治疗组与安慰剂组之间VAF的变化 从外周血提取的DNA将在完成NGS文库制备和使用定制捕获面板（安捷伦Sure Select）进行靶向富集后进行测序。 将进行下一代测序（NGS），并使用特定位置的变异读数计算VAF。 VAF将直接用于衡量用于DNA提取的样本中携带变异的细胞比例。 |
基线（第0周），第4周期第1天开始时（第12周）（每个周期为28天），治疗结束时（第24周），随访1（第48周），随访2（第96周）
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外周血和骨髓中治疗组间炎症细胞因子水平的变化。
大体时间：基线（第0周）、第4周期第1天开始（第12周）（每个周期为24周）、治疗结束（第24周）、随访1（第48周）、随访2（第96周）
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将比较Dec+THU治疗组与安慰剂组在外周血和骨髓中炎症细胞因子谱的变化。 将从参与者的骨髓和外周血样本中提取血清和血浆，用于量化炎症细胞因子水平，以比较治疗组之间炎症细胞因子谱的变化。 |
基线（第0周）、第4周期第1天开始（第12周）（每个周期为24周）、治疗结束（第24周）、随访1（第48周）、随访2（第96周）
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骨髓（BM）VAF的变化
大体时间：筛选，治疗结束（第24周）
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该比较将通过测量骨髓VAF来确定在筛选和治疗结束时不同治疗组之间是否存在任何变化。 从骨髓中提取的DNA将在进行NGS文库制备和使用定制捕获面板（安捷伦Sure Select）进行目标富集后进行测序。 将执行下一代测序（NGS），并使用给定位置的变异读数数量来计算VAF。 VAF将直接衡量用于DNA提取的样本中携带变异的细胞比例。 |
筛选，治疗结束（第24周）
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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