고위험 클론성 조혈모세포 증식을 가진 개인의 줄기세포 분화 조절 (MOSAIC)
고위험 클론성 조혈모세포증을 가진 개인에서 저용량 데시타빈과 테트라히드로우리딘의 효과를 평가하기 위한 다기관, 이중맹검, 위약 대조 무작위 2상 임상시험
클론성 조혈(Clonal hematopoiesis, CH)은 특정 체세포 돌연변이를 가진 단일 조혈 줄기 및 전구 세포(hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC)에서 유래된 혈액 세포의 과잉 생산이 특징입니다. 이는 심혈관 질환, 골수성 신생물(myeloid neoplasm, MN), 사망률 증가를 포함한 심각한 결과와 연관되어 있습니다.
불명확한 의의를 가진 클론성 세포감소증(Clonal Cytopenia of Uncertain Significance, CCUS)은 지속적인 세포감소증이 동반된 CH의 하위 유형입니다. 이는 70세 이상 인구의 약 10%에 영향을 미치며, MN으로 진행될 위험이 가장 높은 가장 발전된 전구 상태입니다. CH를 변형시켜서 불리한 결과를 예방할 수 있는지 여부를 결정하는 데에는 아직 충족되지 않은 필요가 있습니다. 현재의 혈액암 치료법은 CH와 같은 전구 상태에는 독성이 너무 강합니다.
MOSAIC은 CCUS에서 새로운 저용량 경구 후성유전학적 치료제인 데시타빈에 테트라히드로우리딘을 첨가한(Dec+THU) 요법을 시험하는 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 시험입니다. 이 요법은 전임상 및 초기 단계 연구에서 일반적인 CH 돌연변이를 표적으로 하는 비세포독성 역전을 보여주었습니다.
목표는 정상적인 혈액 세포 생산을 회복시키고 진행을 예방하는 CCUS에 대한 안전하고 효과적인 치료법을 개발하는 것입니다.
연구 개요
상태
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Professor Mark Polizzotto
- 전화번호: +61000000000
- 이메일: mosaic.jcsmr@anu.edu.au
연구 장소
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Australian Capital Territory
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Canberra, Australian Capital Territory, 호주, 2605
- Canberra Health Services
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연락하다:
- Professor Mark Polizzotto
- 전화번호: +61000000000
- 이메일: mosaic.jcsmr@anu.edu.au
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, 호주, 2031
- Prince of Wales Hospital
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연락하다:
- Dr Annmarie Bosco
- 전화번호: +61000000000
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Westmead, New South Wales, 호주, 2145
- Westmead Hospital
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연락하다:
- Dr Lachlin Vaughan
- 전화번호: +61000000000
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 60세 및 ≤ 85세
불명확한 의미의 클론성 혈구 감소증(CCUS), 다음 모든 항목으로 정의됨:
a. 다른 원인이 확인되지 않은 지속적 혈구 감소증, 최소 4개월 간격으로 최소 두 번 확인됨: i. 여성 출생자의 경우 혈색소(Hb) < 120 g/L, 남성 출생자의 경우 < 130 g/L ii. 혈소판 수 < 150 x 109/L iii. 절대 호중구 수(ANC) < 1.8 x109/L b. 맞춤형 유전자 패널 돌연변이 분석으로 확인된 클론성 조혈(CH) 드라이버 돌연변이 c. 골수 검사에서 정의된 골수성 신생물(MN)의 진단적 특징 부재
- CH 드라이버 돌연변이 변이 대립유전자 비율(VAF) ≥ 10%
HIV 감염 참가자의 경우:
- 최소 12개월 동안 억제 항레트로바이러스 치료를 받고 순응 중임
- CD4+ T 세포 수 ≥ 0.35 x 109/L
- HIV 바이러스 부하 < 50 copies/mL
6. 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 기준에 따른 수행 상태 0 또는 1 7. 가임 능력이 있는 참가자 또는 배우자가 가임 능력이 있는 참가자의 경우:
- 시험 전 과정 동안 및 시험 약물 마지막 투여 후 6개월 동안 최소 두 가지 고효율(임상시험 촉진 그룹 기준) 피임법 사용에 동의
- 동일 기간 동안 난자 또는 정자 기부 금지
- 선별 시 및 각 치료 주기 방문 시작 시 음성 혈청 임신 검사 확인(가임 능력이 있는 여성 참가자의 경우) 8. 시험 관련 평가 또는 절차 수행 전 서명된 서면 동의서 제공
제외 기준:
- ANC < 0.5 x109/L
- 혈청 AST(아스파테이트 아미노전이효소) 또는 ALT(알라닌 아미노전이효소) > 정상 상한치의 3배
- 계산 또는 측정된 크레아티닌 청소율 ≤ 50 mL/min
과거 6개월 이내의 중대한 활동성 심장 질환, 다음 포함:
- 뉴욕 심장 협회(NYHA) 3급 또는 4급 울혈성 심부전
- 불안정 협심증 또는 수술 또는 의학적 중재가 필요한 협심증
- 심근 경색
- 새롭거나 불안정한 심장 부정맥. 안정적이거나 통제된 부정맥은 허용됨
활동성 전신 감염:
- 적절한 항감염제에도 불구하고 호전되지 않는 감염 관련 지속적 징후/증상이 있는 감염
- 활동성 B형 간염(HBV) 감염(HBsAg 양성, 또는 HBcAb 양성이고 측정 가능한 HBV DNA로 정의됨; HBcAb 양성 참가자는 선별 기간 중 HBV DNA 검사를 받아야 함)
- 활동성 C형 간염 바이러스(HCV)는 임상적 간 기능 장애 또는 HCV 질환의 다른 전신적 징후가 있거나, 상기 간 적격성 기준을 충족하지 못할 경우 부적격. 등록 전 HCV 임상의와 상의하여 HCV 치료법 고려
과거 5년 이내의 모든 혈액학적 또는 고형 종양 병력(참가자가 ≥ 36개월 동안 질환이 없는 경우 제외). 그러나 다음 병력/동시 상태가 있는 참가자는 제외되지 않음:
- 피부 기저세포암 또는 편평세포암
- 자궁경부 상피내암
- 유방 상피내암
- 전립선암의 우연적 조직학적 발견(종양, 림프절, 전이[TNM] 임상 병기 시스템을 사용한 T1a 또는 T1b)
- 시험 약물 또는 그 성분에 대한 알려진 과민증
- 현재 중재적 연구 시험의 치료 단계에 등록됨.
- 임신 중이거나 수유 중인 개인
- 주요 연구자의 의견으로 참가 시 참가자에게 위험을 초래하거나 순응도, 추적 관찰을 위협하거나 시험 데이터 해석 능력을 혼란시킬 수 있는 상기 기준에 명시되지 않은 모든 상태
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 일치하는 위약
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플라시보 캡슐은 활성 약물과 동일한 일정 및 투여 빈도로 투여됩니다
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실험적: 활성 약물
데시타빈과 테트라하이드로우리딘을 모두 함유한 경구 복합 캡슐 (Dec+THU)
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무작위 배정 후, 참가자들은 데시타빈(Dec) (2.5 mg)과 테트라하이드로우리딘(THU) (125 mg) 미니정을 포함한 경구 복합 캡슐 또는 대조 위약을 투여받습니다.
시험 약물은 각 주기의 1일째에 배분되며, 24주 동안 주 1회(1, 8, 15, 22일) 복용합니다.
Dec+THU의 투약은 각각 0.2mg/kg 및 10mg/kg의 체중 기반 투여량을 따릅니다.
이것은 2상, 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 무작위 시험입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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24주 치료 완료 시 말초혈액단핵세포(PBMC)에서의 변이 대립유전자 비율(VAF) 변화.
기간: 치료 종료 (24주차)
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치료 24주 완료 시점에 말초혈액 단핵세포(PBMC)에서의 변이 대립유전자 비율(VAF) 변화는, CCUS 및 관련 임상적으로 유의한 세포감소증을 가진 개인들에서 의도적 치료 분석에 의해 Dec+THU를 투여받는 군과 위약을 투여받는 군 간의 불명확한 의미의 클론성 세포감소증(CCUS)의 진화를 비교하는 데 사용될 것입니다. VAF는 Auckland Myeloid Gene Panel V4(AMGPV4)를 사용한 캡처 시퀀싱으로 평가될 것입니다. |
치료 종료 (24주차)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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참가자 수 및 비율: a) 등급 3, 4 및 5의 이상반응(AE)을 경험한 경우 b) AE 또는 중대한 이상반응(SAE)으로 인해 치료를 중단한 경우 c) HIV 바이러스 부하(VL) 억제를 유지하며 HIV 감염과 함께 생활하는 경우
기간: 치료 종료 (24주)
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Dec+THU 치료의 안전성 프로파일은 24주 치료 종료 시 평가될 것입니다.
각 사이클은 28일입니다.
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치료 종료 (24주)
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계획된 24주 치료를 완료한 참가자의 수와 비율.
기간: 치료 종료 (24주차)
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Dec+THU 치료의 실행 가능성은 계획된 24주 치료를 완료한 참가자의 수와 비율로 평가됩니다
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치료 종료 (24주차)
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세포감소증 반응을 보인 참가자의 수 및 비율
기간: 치료 종료 시점(24주) 및 추적 관찰 1(48주)
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참가자의 세포감소증 반응은 2018 국제작업그룹(IWG) 기준에 따라 평가 및 측정되며, Dec+THU 치료군과 위약군 간 비교가 이루어집니다.
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치료 종료 시점(24주) 및 추적 관찰 1(48주)
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세포감소증 반응의 지속 기간
기간: 치료 종료(24주) 및 추적 방문 1(48주)
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세포감소증 반응 지속 기간은 2018년 국제작업그룹(IWG) 기준에 따라 평가 및 측정되며, Dec+THU 치료군과 위약군 간의 비교를 통해 이루어질 것입니다
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치료 종료(24주) 및 추적 방문 1(48주)
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세포감소증과 기존 돌연변이로 정의된 하위 그룹에서의 VAF 변화
기간: 기준선(주 0), 사이클 4 1일차 시작 시(주 12)(각 사이클은 28일), 치료 종료 시(주 24), 추적 방문 1(주 48) 및 추적 방문 2(주 96)
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VAF는 기저 세포감소증과 기저 돌연변이로 정의된 하위 집단에서 VAF 변화를 비교하기 위해 측정됩니다. 말초 혈액에서 추출한 DNA는 NGS 라이브러리 준비 및 맞춤형 캡처 패널(Agilent Sure Select)을 이용한 표적 증폭 후 시퀀싱될 것입니다. 차세대 시퀀싱(NGS)이 수행되며, 주어진 위치에서의 변이 리드 수를 사용하여 VAF를 계산할 것입니다. VAF는 DNA 추출에 사용된 샘플에서 변이를 지닌 세포의 비율을 직접 측정한 값이 될 것입니다. |
기준선(주 0), 사이클 4 1일차 시작 시(주 12)(각 사이클은 28일), 치료 종료 시(주 24), 추적 방문 1(주 48) 및 추적 방문 2(주 96)
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말초혈액 VAF 변화
기간: 기준선 (0주차), 사이클 4 일 1 시작 시 (12주차) (각 사이클은 28일), 치료 종료 시 (24주차), 추적 방문 1 (48주차), 추적 방문 2 (96주차)
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말초혈액 VAF는 Dec+THU 치료군과 위약군 간의 VAF 변화를 비교하기 위해 특정 시점에서 측정됩니다. 말초혈액에서 추출한 DNA는 NGS 라이브러리 준비 후 맞춤형 캡처 패널(Agilent Sure Select)로 표적 농축하여 시퀀싱됩니다. 차세대 시퀀싱(NGS)이 수행되며, 특정 위치에서의 변이 리드 수를 사용하여 VAF를 계산합니다. VAF는 DNA 추출에 사용된 샘플에서 변이를 지닌 세포의 비율을 직접 측정한 값이 됩니다. |
기준선 (0주차), 사이클 4 일 1 시작 시 (12주차) (각 사이클은 28일), 치료 종료 시 (24주차), 추적 방문 1 (48주차), 추적 방문 2 (96주차)
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말초혈액과 골수에서 치료군 간 염증성 사이토카인 수준의 변화.
기간: 기준선 (0주차), 사이클 4 일차 1 시작 시 (12주차) (각 사이클은 24주), 치료 종료 시 (24주차), 추적 관찰 1회차 (48주차), 추적 관찰 2회차 (96주차)
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염증성 사이토카인 프로파일 변화는 말초혈액과 골수에서 Dec+THU 치료군과 위약군 간에 비교될 것입니다. 치료군 간 염증성 사이토카인 프로파일 변화를 비교하기 위해, 참가자의 골수와 말초혈액 샘플에서 혈청과 혈장을 추출하여 염증성 사이토카인 수준을 정량화할 것입니다. |
기준선 (0주차), 사이클 4 일차 1 시작 시 (12주차) (각 사이클은 24주), 치료 종료 시 (24주차), 추적 관찰 1회차 (48주차), 추적 관찰 2회차 (96주차)
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골수(BM) VAF의 변화
기간: 선별, 치료 종료 (24주)
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이 비교는 선별 및 치료 종료 시 치료군 간에 변화가 있는지 확인하기 위해 골수 VAF를 측정하여 이루어집니다. 골수에서 추출한 DNA는 NGS 라이브러리 준비 후 맞춤형 캡처 패널(Agilent Sure Select)을 이용한 타겟 농축을 거쳐 시퀀싱됩니다. 차세대 시퀀싱(NGS)이 수행되며, 특정 위치에서의 변이 리드 수를 사용하여 VAF를 계산합니다. VAF는 DNA 추출에 사용된 샘플에서 변이를 지닌 세포의 비율을 직접 측정한 값이 됩니다. |
선별, 치료 종료 (24주)
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 24-CH-002
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