治療にイベルドマイドを追加する試験：再発、治療に反応しない、または悪化した神経芽腫患者を対象に

対象基準：

• 患者は、研究登録時に年齢が1歳以上30歳以下であること
• 患者は、初回診断時に神経芽腫または神経節芽腫の組織学的確認、または尿中カテコールアミン高値（例：正常上限[ULN]の2倍以上）を伴う骨髄中神経芽腫細胞の証明があること
• 改訂国際神経芽腫反応基準（INRC）に基づく、進行性/再発または難治性（改訂INRCによる従来治療への全体的反応が部分反応[MR]以上でない持続性疾患として定義）神経芽腫であること

• 患者は以下の基準のいずれかを満たすこと：

  • 原発性難治性疾患

    • 導入療法の一部として化学免疫療法後の原発性難治性疾患（例：ANBL17P1、ANBL2131 Arm B）。原発性難治性疾患の患者は、少なくとも4サイクルの前線高リスク導入化学免疫療法を受けていること

    • 高リスクNBプロトコル（例：A3973、ANBL0532、ANBL09P1、ANBL12P1、ANBL1531、またはANBL2131 Arm A）に基づく強力多剤導入化学療法後、またはそれに従った治療後の原発性難治性疾患で、少なくとも4サイクルの化学免疫療法（例：ANBL2131 Arm Aの延長導入、ANBL1221、またはANBL1821）を拡張導入または前固形化強化療法として使用した後も持続性疾患があること

      • 注記：導入または延長導入中の化学免疫療法期間中または完了後（抗GD2抗体最終投与日）30日以内に疾患進行を経験した患者は、本研究の対象外

  • 再発/進行性疾患

    • 導入療法の一部としての化学免疫療法（例：ANBL17P1、ANBL2131 Arm B）または延長導入（例：ANBL2131 Arm A）後の初回再発

      • 注記：導入または延長導入中の化学免疫療法期間中または完了後（抗GD2抗体最終投与日）30日以内に疾患進行を経験した患者は、本研究の対象外
    • 固形化後療法の一部として使用された化学免疫療法（例：ANBL19P1）中または後に検出された初回再発/進行性疾患
    • 再発または進行性疾患の一次救済療法として使用された化学免疫療法（例：ANBL1221、ANBL1821）中または後に検出された二次再発/進行性疾患

• 改訂INRCによる評価可能または測定可能な疾患

  • 固形腫瘍反応評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1による測定可能な軟部組織疾患で、ヨウ化メタヨードベンジルグアニジン（MIBG）親和性があるか、PETスキャンでFDG取り込み増加を示すもの

  • 評価可能疾患は以下のいずれかと定義：

    • MIBG親和性病変のみ（MIBGスキャンで検出され、少なくとも1部位で陽性取り込みを示し、測定可能疾患の基準を満たさないもの。この部位は、治療完了後の疾患再発、治療中の疾患進行、または導入中の難治性疾患を表す必要がある）。または
    • FDG-PET親和性の新しい骨部位（MIBG非親和性腫瘍）で、CT/MRI所見が腫瘍と一致するか、生検で確認されているもの

  • MIBG親和性がなく、PETスキャンでFDG取り込み増加を示さない耐性/難治性軟部組織疾患の患者は、疾患部位と見なすために生検を行い、生存可能な神経芽腫の存在を文書化する必要がある。新たな軟部組織疾患部位または疾患進行の画像学的証拠がある患者は、治療中または治療完了後に進行が発生したかどうかに関係なく、生検は不要

    • 注記：骨髄のみの疾患の患者は対象外。カテコールアミン高値のみ（例：ULNの2倍以上）の患者も本研究の対象外
• 患者のperformance statusは、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコア0、1、または2に対応すること。16歳以上の患者にはKarnofsky、16歳以下の患者にはLanskyを使用
• 本研究の目的において、「化学免疫療法」は、抗GD2抗体と細胞傷害性化学療法を併用し、ANBL1221、ANBL1821、ANBL17P1、ANBL2131、およびANBL19P1で使用されるものと同様の化学療法用量を使用するレジメンと定義

• 患者は、化学免疫療法を含むレジメンを1回のみ受けていること（2回以上は不可）

  • 注記：ANBL2131 Arm B療法または抗GD2抗体と化学療法の併用を含む類似レジメンを受け、その後化学免疫療法による延長導入（化学免疫療法が再発、進行、または導入終了時不良反応に対して投与されたかどうかに関係なく）を受けた患者は、化学免疫療法レジメンを2回受けたと見なされる。これらの患者は本試験の対象外

• 患者は、前線療法を含めて2ラインまでの治療しか受けていないこと

  • 標準的高リスク導入（延長導入の有無を問わず）、その後固形化および固形化後免疫療法（エフロルニチン[DFMO]継続療法の有無を問わず）は、1ラインの治療と見なす

  • 延長導入なしのANBL2131 Arm B導入、その後固形化および固形化後免疫療法（DFMO継続療法の有無を問わず）は、1ラインの治療と見なす

    • 注記：ANBL2131 Arm B導入と延長導入は、化学免疫療法レジメン数をカウントする目的で2つの別個のレジメンと見なされる。さらに、ANBL2131 Arm B療法または抗GD2抗体と化学療法の併用を含む類似レジメンを受け、Arm Bまたは類似治療後に別の再発治療ラインを受けた患者も対象外

  • 再発設定において、1ラインの治療は、少なくとも1サイクルの化学免疫療法投与（化学免疫療法の連続サイクル数に制限なし）と見なす

    • 注記：化学療法レジメンまたは抗GD2抗体の変更は、追加の化学免疫療法ラインと見なされ、これらの患者は試験の対象外

  • 原発性難治性疾患に対する拡張導入または前固形化強化療法として化学免疫療法が使用された難治性設定において、1ラインの治療は、少なくとも4サイクルの化学免疫療法投与（化学免疫療法の連続サイクル数に制限なし）と見なす

    • 注記：化学療法レジメンまたは抗GD2抗体の変更は、追加の化学免疫療法ラインと見なされ、これらの患者は試験の対象外
• 患者は、本研究に入る前に、すべての従来の化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性作用から完全に回復していること
• 骨髄抑制性化学療法：本研究登録の14日（2週間）以内に受けていないこと
• 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：骨髄抑制性が知られていない（例：血小板またはANC減少に関連しない）抗がん剤：最終投与から7日以上経過していること。商業的および第1相試験剤の分類については、Developmental Therapeutics Committee（DVL）ホームページ参照
• 抗体：最終抗体投与の点滴から21日以上経過しており、従来の抗体療法に関連する毒性がグレード1以下に回復していること

• 放射線療法（RT）：

  • 小照射野放射線から7日以上、広範囲放射線療法（例：全身照射、頭脊髄照射、全腹部照射、全肺照射、50%以上の骨髄領域照射）から12週間以上、その他の実質的骨髄放射線から6週間以上経過していること
  • 以前に照射された病変は、照射後に画像学的に進行の証拠があるか、照射後に実施された生検で生存可能な神経芽腫が示されない限り、標的病変として使用できない。研究中の緩和放射線は許可されない
• 幹細胞移植（SCT）：自家幹細胞移植または幹細胞輸注（ヨベングアンI-131 [131I-MIBG]療法後の支持療法として投与された幹細胞輸注を含む）から6週間以上経過しており、血液学的およびその他の適格基準を満たしている患者は対象

• 131I-MIBG療法：再発/難治性疾患または導入終了時不良反応に対して以前に131I-MIBG療法を受けた患者は対象外

  • 計画的前線導入療法（例：ANBL09P1、ANBL1531）の一部としての以前の131I-MIBG療法は許可される。治療的131I-MIBGから6週間以上経過し、他のすべての適格基準を満たしている患者は対象
• 成長因子：本研究登録の14日以内に長時間作用型骨髄系成長因子（例：ペグフィルグラスチム）を受けていないこと。短時間作用型骨髄系成長因子または血小板成長因子/刺激剤（例：ロミプロスチム、エルトロンボパグ）投与から7日以上経過していること
• 静脈内免疫グロブリン（IVIG）：研究登録の14日以内にIVIGを受けていないこと
• 効果的な抗レトロウイルス療法を受け、6ヶ月以内に検出不可能なウイルス量の既知のHIV感染患者は本試験の対象

• 末梢絶対好中球数（ANC）≥1000/μL（登録7日前以内に実施）

  • 神経芽腫の骨髄浸潤が既知の患者は、最小ANCおよび輸血非依存性血小板数基準を満たす限り対象

• 血小板数≥100,000/μL（輸血非依存性）（登録7日前以内に実施）

  • 神経芽腫の骨髄浸潤が既知の患者は、最小ANCおよび輸血非依存性血小板数基準を満たす限り対象

• 年齢/性別に基づく血清クレアチニンは以下の通り：（登録7日前以内に実施）

  • 年齢：1歳から2歳未満；最大血清クレアチニン（mg/dL）：0.6（男性）0.6（女性）
  • 年齢：2歳から6歳未満；最大血清クレアレアチニン（mg/dL）：0.8（男性）0.8（女性）
  • 年齢：6歳から10歳未満；最大血清クレアチニン（mg/dL）：1（男性）1（女性）
  • 年齢：10歳から13歳未満；最大血清クレアチニン（mg/dL）：1.2（男性）1.2（女性）
  • 年齢：13歳から16歳未満；最大血清クレアチニン（mg/dL）：1.5（男性）1.4（女性）
  • 年齢：16歳以上；最大血清クレアチニン（mg/dL）：1.7（男性）1.4（女性）または-24時間尿クレアチニンクリアランス≥60 mL/min/1.73 m^2または-糸球体濾過率（GFR）≥60 mL/min/1.73 m^2。適格性に使用する場合、GFRは核血液サンプリング法または直接低分子クリアランス法（イオタラマートまたは施設標準に基づく他の分子）による直接測定で実施する必要がある
  • 注記：血清クレアチニン、シスタチンCまたは他の推定値からの推定GFR（eGFR）は、適格性決定には使用不可
• 総ビリルビン≤年齢の正常上限（ULN）の1.5倍またはギルバート症候群の文書化がある患者では≤3.0 mg/dL（登録7日前以内に実施）

• 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）（アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]）≤135 U/L（登録7日前以内に実施）

  • 注記：本研究の目的において、SGPT（ALT）のULNは45 U/Lに設定
• 心エコー（ECHO）による短縮率≥27%、またはECHOまたは段階的放射性核種検査による駆出率≥50%（登録およびプロトコル治療開始21日前以内に取得）
• 安静時呼吸困難、運動不耐性、慢性酸素要求の証拠がなく、パルスオキシメトリーの臨床的適応がある場合は室内気パルスオキシメトリー>94%。検査に協力可能な患者では正常な肺機能検査（一酸化炭素拡散能[DLCO]を含む）が必要（臨床的適応がある場合）。呼吸器症状のない患者では、完全な肺機能検査（PFT）は不要（登録およびプロトコル治療開始21日前以内に取得）
• 中枢神経系（CNS）転移性疾患の既往歴がある患者は、研究登録時に活動性CNS疾患の臨床的または放射線学的証拠がないこと。発作性疾患の患者は、抗けいれん薬を服用し良好にコントロールされている場合は登録可能
• CNS毒性≤グレード2

除外基準：

• 同種幹細胞療法を受けた患者は除外
• 患者は、登録の少なくとも7日前から全身性ステロイドの薬理学的用量を中止していること。本研究治療中に全身性コルチコステロイドの薬理学的用量を必要とする、または必要となる可能性が高い患者は対象外。唯一の例外は、アレルギー性輸血反応を回避するために血液製剤投与の前投薬としてヒドロコルチゾン2 mg/kg以下（または代替コルチコステロイドの同等用量）を必要とすることが既知の患者。喘息治療のための従来用量の吸入ステロイドの使用は許可される。副腎不全が既知の患者への生理的用量のステロイドの使用も許可される。他の免疫抑制薬（例：シクロスポリン、タクロリムス）を服用中の患者は対象外
• 未治療のCNS疾患の患者は除外。CNS疾患が適切に治療され（例：外科的切除および放射線；または放射線単独）、CNSに進行の証拠がない場合は、患者は対象
• 薬物関連毒性のために抗GD2療法またはサルガルモスチム（GM-CSF）を永久的に中止しなければならなかった既往歴のある患者は除外
• ジヌツキシマブ、ジヌツキシマブ-ベータ、またはサルガルモスチム（GM-CSF）の永久的な中止を必要としたグレード4アレルギー反応または他の薬物関連毒性の既往歴のある患者は除外
• 骨髄異形成症候群または神経芽腫以外の悪性腫瘍の患者は除外
• イベルドミドへの曝露歴のある患者は除外
• 他の免疫調節剤（例：サリドマイド、レナリドミド、またはポマリドミド）への重篤なアレルギー反応の既往歴のある患者は除外
• 経口/経鼻胃/胃瘻薬剤を耐容できない患者は本試験の対象外。さらに、慢性胃腸疾患（例：炎症性腸疾患）または重要な腸管切除など、経口薬剤の適切な吸収を妨げる重大な吸収不良のある患者は除外
• 患者は、フェニトイン、フェノバルビタール、またはカルバマゼピンを含む（これらに限定されない）酵素誘導性抗けいれん薬を研究登録の少なくとも7日前から中止していること。ガバペンチン、バルプロ酸、またはレベチラセタムなどの非酵素誘導性抗けいれん薬を服用中の患者は対象
• 研究登録の14日以内にCYP3A4の強力な誘導剤または阻害剤を服用した患者は対象外
• 誘因のない血栓症/血栓塞栓症の既往歴のある患者は対象外。誘因のある血栓症/血栓塞栓症（例：中心静脈カテーテル関連）の既往歴のある患者は、抗凝固療法を必要としないか、研究治療初回投与の少なくとも6週間前から安定した抗凝固療法を継続しており、血栓症/血栓塞栓症または抗凝固療法レジメンからの合併症がない場合は対象
• 制御されていない感染症のある患者は対象外
• 末梢神経障害≥グレード2の患者は除外
• 詳細な除外基準でカバーされておらず、研究薬剤の作用に干渉する、または研究治療からの毒性の重症度を著しく増加させると予想される重大な併存疾患（がんまたはその治療に関連しない進行中の重大な医学的問題）のある患者は対象外
• 導入または延長導入中の化学免疫療法期間中または完了後30日以内に疾患進行を経験した患者は、本研究の対象外
• 妊娠中の女性患者は対象外。いくつかの研究薬剤で胎児毒性および催奇形性効果が報告されているため。妊娠可能な個人には妊娠検査および毎月のカウンセリングが必要。男性患者は、完全禁欲を実践するか、研究参加中、用量中断中、および研究中止後少なくとも28日間、妊娠可能な個人（IOCBP）との性的接触中にコンドームを使用することに同意すること。精管切除術が成功している場合でも
• 乳児を母乳で育てる計画のある授乳中の女性は対象外
• 生殖可能な性的に活発な患者で、研究治療開始の少なくとも7日前から、研究治療全期間中、用量中断中、およびイベルドミド最終投与後少なくとも28日間、中断なく2つの効果的な避妊法を同時に使用することに同意していない患者は対象外。2つの避妊法には、1つの高度に効果的な方法と1つの追加の効果的な方法を含める必要がある
• すべての患者および/またはその親または法定後見人は、書面によるインフォームドコンセントに署名すること
• すべての施設、食品医薬品局（FDA）、および国立がん研究所（NCI）のヒト研究要件を満たすこと