Тестирование добавления ибердомида к терапии у людей с нейробластомой, которая вернулась, не ответила на лечение или ухудшилась
8 сентября 2026 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)
Фаза 1/2 исследования динутуксимаба/циклофосфамида/топотекана/сарграмостима (GM-CSF) с ибердомидом или без него у детей с рецидивирующей, рефрактерной или прогрессирующей нейробластомой после предшествующей химиоиммунотерапии
Это исследование фазы I/II изучает побочные эффекты и оптимальную дозу ибердомида при совместном назначении с препаратами химиоиммунотерапии, а также оценивает его эффективность у пациентов с нейробластомой, которая вернулась после периода улучшения (рецидивирующая), не отвечает на лечение (рефрактерная) или прогрессирует (растёт, распространяется или ухудшается) после предшествующей химиоиммунотерапии.
Ибердомид является модулятором цереблона.
Он действует, помогая иммунной системе уничтожать опухолевые клетки.
Химиоиммунотерапия — это химиотерапия в сочетании с иммунотерапией.
Химиотерапевтические препараты, такие как циклофосфамид и топотекан, действуют различными способами, останавливая рост опухолевых клеток: либо убивая клетки, либо препятствуя их делению, либо предотвращая их распространение.
Иммунотерапия с динутуксимабом может вызывать изменения в иммунной системе организма и может препятствовать способности опухолевых клеток расти и распространяться.
Гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (GM-CSF), такие как сарграмостим, могут увеличивать выработку клеток крови и могут помочь иммунной системе восстановиться после побочных эффектов химиотерапии.
Назначение ибердомида вместе с химиоиммунотерапией может быть безопасным, переносимым и/или эффективным при лечении пациентов с рецидивирующей, рефрактерной или прогрессирующей нейробластомой после предшествующей химиоиммунотерапии.
Обзор исследования
Статус
Еще не набирают
Условия
Вмешательство/лечение
- Процедура: Магнитно-резонансная томография
- Процедура: Компьютерная томография
- Лекарство: Циклофосфамид
- Процедура: Мультигейтное сканирование захвата
- Лекарство: Топотекан
- Процедура: Аспирация костного мозга
- Процедура: ФДГ-позитронно-эмиссионная томография
- Биологический: Динутуксимаб
- Биологический: Сарграмостим
- Процедура: Биопсия костного мозга
- Процедура: Эхокардиографический тест
- Лекарство: Ибердомид
- Радиация: Ядерно-радиологическая процедура визуализации
Подробное описание
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Определить рекомендуемую дозу для фазы 2 (RP2D) ибердомида в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и GM-CSF у пациентов с рецидивной, рефрактерной или прогрессирующей нейробластомой, ранее получавших химиоиммунотерапию. (Эскалация дозы в фазе 1) II. Оценить, связано ли добавление ибердомида к динутуксимабу, циклофосфамиду, топотекану и GM-CSF с улучшением частоты ответа по сравнению с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и GM-CSF у пациентов с рефрактерной, рецидивной или прогрессирующей нейробластомой, ранее получавших химиоиммунотерапию. (Эффективность в фазе 2)
ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Оценить предварительную частоту ответа при добавлении ибердомида к динутуксимабу, циклофосфамиду, топотекану и GM-CSF у пациентов с рефрактерной, рецидивной или прогрессирующей нейробластомой, ранее получавших химиоиммунотерапию. (Эскалация дозы в фазе 1) II. Сравнить выживаемость без прогрессирования (PFS), общую выживаемость (OS), подтвержденную частоту ответа и продолжительность ответа (DOR) между пациентами, получающими динутуксимаб, циклофосфамид, топотекан и GM-CSF с добавлением ибердомида и без него.
III. Охарактеризовать профиль токсичности комбинации динутуксимаба, циклофосфамида, топотекана и GM-CSF с добавлением ибердомида и без него.
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:
I. Охарактеризовать фармакокинетику и фармакодинамику ибердомида в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и GM-CSF.
II. Охарактеризовать циркулирующий иммунный профиль пациентов, получавших лечение с добавлением ибердомида и без него к базовой схеме динутуксимаба, циклофосфамида, топотекана и GM-CSF, и исследовать взаимосвязи с ответом на терапию.
III. Оценить взаимосвязь между уровнями GD2 в опухолевых клетках из образцов костного мозга пациентов и ответом на терапию.
IV. Собрать и сохранить периферическую кровь и опухолевую ткань (архивные и свежие образцы из резекции первичной опухоли или рецидива, если доступны) для будущих исследований биомаркеров.
ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ: Это исследование фазы I по эскалации дозы ибердомида в комбинации с циклофосфамидом (CPM), топотеканом (Topo), динутуксимабом (DIN) и сарграмостимом (GM-CSF) с последующим исследованием фазы II. Пациенты распределяются на 1 из 2 фаз.
ФАЗА 1: Пациенты получают ибердомид перорально (PO), через назогастральный (NG) зонд или через желудочный (G) зонд один раз в день (QD) с 1 по 14 или с 1 по 21 день, циклофосфамид внутривенно (IV) в течение 15-30 минут с 1 по 5 день, топотекан IV в течение 30 минут с 1 по 5 день, динутуксимаб IV в течение 10 часов со 2 по 5 день, и сарграмостим подкожно (SC) или IV в течение 2 часов, начиная с 6 или 7 дня и продолжая минимум 7 доз до достижения абсолютного числа нейтрофилов (ANC) ≥ 1500/мкл после ожидаемого надира или до 21 дня каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
ФАЗА 2: Пациенты рандомизируются в 1 из 2 групп.
ГРУППА A: Пациенты получают циклофосфамид IV в течение 15-30 минут с 1 по 5 день, топотекан IV в течение 30 минут с 1 по 5 день, динутуксимаб IV в течение 10 часов со 2 по 5 день, и сарграмостим SC или IV в течение 2 часов, начиная с 6 или 7 дня и продолжая минимум 7 доз до достижения ANC ≥ 1500/мкл после ожидаемого надира или до 21 дня каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
ГРУППА B: Пациенты получают ибердомид PO, через NG-зонд или через G-зонд QD с 1 по 14 или с 1 по 21 день, как определено в фазе 1, циклофосфамид IV в течение 15-30 минут с 1 по 5 день, топотекан IV в течение 30 минут с 1 по 5 день, динутуксимаб IV в течение 10 часов со 2 по 5 день, и сарграмостим SC или IV в течение 2 часов, начиная с 6 или 7 дня и продолжая минимум 7 доз до достижения ANC ≥ 1500/мкл после ожидаемого надира или до 21 дня каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Кроме того, все пациенты проходят эхокардиографию (ЭхоКГ) или мультигейтированную сцинтиграфию (MUGA), аспирацию и биопсию костного мозга, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ), и сканирование с йобенгуаном I-123 (123I-MIBG) или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с флудезоксиглюкозой F-18 (ФДГ) в течение исследования. Все пациенты также проходят забор образцов крови в ходе исследования.
После завершения лечения в исследовании пациенты наблюдаются через 30 дней, 3, 6 и 12 месяцев, каждые 6 месяцев в течение 2-3 лет, а затем ежегодно в течение 4-5 лет.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
76
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Пациенты должны быть в возрасте ≥ 1 года и ≤ 30 лет на момент включения в исследование
- Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение нейробластомы или ганглионейробластомы или демонстрацию клеток нейробластомы в костном мозге с повышенным уровнем катехоламинов в моче (т.е. > 2 x верхнего предела нормы [ВПН]) на момент первоначальной диагностики
- Прогрессирующая/рецидивирующая или рефрактерная (определяется как персистирующее заболевание с общим ответом не лучше, чем минимальный ответ [МО] на предшествующую терапию согласно пересмотренным Международным критериям ответа при нейробластоме [МКОН]) нейробластома на основе пересмотренных МКОН
Пациенты должны соответствовать ОДНОМУ из следующих критериев:
Первично рефрактерное заболевание
- Первично рефрактерное заболевание после химиоиммунотерапии в рамках индукционной терапии (например, ANBL17P1, ANBL2131 Рука B). Пациенты с первично рефрактерным заболеванием должны получить не менее 4 циклов химиоиммунотерапии первой линии высокого риска индукции
Первично рефрактерное заболевание после агрессивной полихимиотерапии индукции в рамках или согласно протоколу высокого риска НБ (например, A3973, ANBL0532, ANBL09P1, ANBL12P1, ANBL1531 или ANBL2131 Рука A) с персистирующим заболеванием после завершения не менее 4 циклов химиоиммунотерапии, использованной в качестве расширенной индукции или предконсолидационного усиления терапии для первично рефрактерного заболевания (например, ANBL2131 Рука A с расширенной индукцией, ANBL1221 или ANBL1821)
- ПРИМЕЧАНИЕ: Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или в течение 30 дней после завершения (последний день введения анти-GD2 антитела) химиоиммунотерапии во время индукции или расширенной индукции, не подходят для участия в исследовании
Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание
Первый эпизод рецидива после химиоиммунотерапии в рамках индукционной терапии (например, ANBL17P1, ANBL2131 Рука B) или расширенной индукции (например, ANBL2131 Рука A)
- ПРИМЕЧАНИЕ: Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или в течение 30 дней после завершения (последний день введения анти-GD2 антитела) химиоиммунотерапии во время индукции или расширенной индукции, не подходят для участия в исследовании
- Первый эпизод рецидивирующего/прогрессирующего заболевания, выявленного во время или после химиоиммунотерапии, использованной в рамках постконсолидационной терапии (например, ANBL19P1)
- Второй эпизод рецидивирующего/прогрессирующего заболевания, выявленного во время или после химиоиммунотерапии, использованной в качестве терапии первой линии спасения при рецидивирующем или прогрессирующем заболевании (например, ANBL1221, ANBL1821)
Оцениваемое или измеримое заболевание согласно пересмотренным МКОН
- Измеримое заболевание мягких тканей по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1, которое является MIBG-позитивным или демонстрирует повышенное поглощение ФДГ при ПЭТ-сканировании
Оцениваемое заболевание определяется как:
- Только MIBG-позитивные очаги (обнаруженные при MIBG-сканировании с положительным поглощением минимум в одном месте, которые не соответствуют критериям измеримого заболевания. Это место(а) должно представлять рецидив заболевания после завершения терапии, прогрессирование заболевания на фоне терапии или рефрактерное заболевание во время индукции). ИЛИ
- Новый костный очаг, который является позитивным при ФДГ-ПЭТ (MIBG-негативные опухоли) И имеет данные КТ/МРТ, соответствующие опухоли, ИЛИ подтвержден биопсией
Пациентам с резистентным/рефрактерным заболеванием мягких тканей, которое не является MIBG-позитивным или не демонстрирует повышенного поглощения ФДГ при ПЭТ-сканировании, необходимо провести биопсию для документирования наличия жизнеспособной нейробластомы, чтобы рассматривать это как очаг заболевания. Биопсия не требуется для пациентов, у которых есть новый очаг заболевания мягких тканей или рентгенологические признаки прогрессирования заболевания, независимо от того, происходит ли прогрессирование на фоне терапии или после ее завершения
- ПРИМЕЧАНИЕ: Пациенты только с поражением костного мозга не подходят. Пациенты только с повышенным уровнем катехоламинов (т.е. > 2 x ВПН) также не подходят для данного исследования
- Пациенты должны иметь статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), соответствующий 0, 1 или 2 баллам. Используйте шкалу Карновского для пациентов > 16 лет и шкалу Лански для пациентов ≤ 16 лет
- Для целей данного исследования «химиоиммунотерапия» определяется как режим, использующий любое анти-GD2 антитело в комбинации с цитотоксической химиотерапией, с дозами химиотерапии, аналогичными используемым в ANBL1221, ANBL1821, ANBL17P1, ANBL2131 и ANBL19P1
Пациент должен получить одну и НЕ БОЛЕЕ ОДНОЙ предшествующей схемы лечения, содержащей химиоиммунотерапию
- ПРИМЕЧАНИЕ: Пациенты, которые получили терапию по ANBL2131 Рука B или аналогичный режим, включающий анти-GD2 антитело в комбинации с химиотерапией, а затем получили расширенную индукцию с химиоиммунотерапией (независимо от того, была ли химиоиммунотерапия назначена по поводу рецидива, прогрессирования или плохого ответа на конец индукции), будут считаться получившими две схемы химиоиммунотерапии. Эти пациенты не подходят для данного исследования
Пациент не должен получать более двух предшествующих линий терапии, включая терапию первой линии
- Стандартная индукция высокого риска с расширенной индукцией или без нее, за которой следует консолидация и постконсолидационная иммунотерапия с продолжением терапии эфлорнитином (DFMO) или без него, будет считаться одной линией терапии
Индукция по ANBL2131 Рука B без расширенной индукции, за которой следует консолидация и постконсолидационная иммунотерапия с продолжением терапии DFMO или без него, будет считаться одной линией терапии
- ПРИМЕЧАНИЕ: Индукция по ANBL2131 Рука B и расширенная индукция считаются двумя отдельными режимами для целей подсчета количества схем химиоиммунотерапии. Кроме того, пациенты, которые получили терапию по ANBL2131 Рука B или аналогичный режим, включающий анти-GD2 антитело в комбинации с химиотерапией, и получили еще одну линию терапии рецидива после Руки B или аналогичного лечения, также не подходят
В условиях рецидива одна линия терапии будет считаться как минимум один проведенный цикл химиоиммунотерапии (без ограничения на количество последовательных циклов химиоиммунотерапии)
- ПРИМЕЧАНИЕ: Изменение режима химиотерапии или анти-GD2 антитела будет считаться дополнительной линией химиоиммунотерапии, и эти пациенты не будут подходить для исследования
В условиях рефрактерности, где химиоиммунотерапия использовалась в качестве расширенной индукции или предконсолидационного усиления терапии для первично рефрактерного заболевания, одна линия терапии будет считаться как минимум 4 проведенных цикла химиоиммунотерапии (без ограничения на количество последовательных циклов химиоиммунотерапии)
- ПРИМЕЧАНИЕ: Изменение режима химиотерапии или анти-GD2 антитела будет считаться дополнительной линией химиоиммунотерапии, и эти пациенты не будут подходить для исследования
- Пациенты должны полностью восстановиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии перед включением в данное исследование
- Миелосупрессивная химиотерапия: Не должна проводиться в течение 14 дней (2 недель) до включения в данное исследование
- Биологические (противоопухолевые) агенты: Противораковые агенты, не известные как миелосупрессивные (например, не ассоциированные со снижением количества тромбоцитов или АНК): ≥ 7 дней после последней дозы агента. См. страницу Комитета по развитию терапии (DVL) для классификации коммерческих и исследуемых агентов Фазы 1
- Антитела: Должно пройти ≥ 21 дня с момента инфузии последней дозы антитела, и токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна восстановиться до степени ≤ 1
Лучевая терапия (ЛТ):
- Должно пройти ≥ 7 дней после локального облучения; ≥ 12 недель должно пройти после облучения больших полей (т.е., тотальное облучение тела, краниоспинальное, облучение всей брюшной полости, облучение легких, > 50% костномозгового пространства); ≥ 6 недель после другого существенного облучения костного мозга
- Очаги, которые ранее подвергались облучению, не могут использоваться в качестве целевых, если нет рентгенологических признаков прогрессирования на этом месте после облучения или если биопсия, проведенная после облучения, показывает жизнеспособную нейробластому. Паллиативное облучение во время исследования не разрешается
- Трансплантация стволовых клеток (ТСК): Пациенты подходят через ≥ 6 недель после аутологичной трансплантации стволовых клеток или инфузий стволовых клеток (включая инфузии стволовых клеток, проведенные в качестве поддерживающей терапии после терапии йобенгуаном I-131 [131I-MIBG]), при условии, что гематологические и другие критерии включения выполнены
Терапия 131I-MIBG: Пациенты, которые ранее получали терапию 131I-MIBG по поводу рецидивирующего/рефрактерного заболевания или плохого ответа на конец индукции, не подходят
- Предшествующее получение терапии 131I-MIBG в рамках запланированной терапии первой линии Индукции (например, ANBL09P1, ANBL1531) разрешено. Пациенты подходят через ≥ 6 недель после терапевтического 131I-MIBG при условии, что все другие критерии включения выполнены
- Факторы роста: Пациенты не должны получать длительно действующие миелоидные факторы роста (например, пегфилграстим) в течение 14 дней до включения в данное исследование. Должно пройти семь дней с момента введения короткодействующего миелоидного фактора роста или факторов роста/стимуляторов тромбоцитов (например, ромиплостима, элтромбопага)
- Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ): Пациенты не должны получать ВВИГ в течение 14 дней до включения в исследование
- Известные ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев, подходят для данного исследования
Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) периферической крови ≥ 1000/мкл (выполнено в течение 7 дней до включения)
- Пациенты с известным поражением костного мозга нейробластомой подходят при условии, что минимальные критерии АНК и независимого от трансфузий количества тромбоцитов выполнены
Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (независимое от трансфузий) (выполнено в течение 7 дней до включения)
- Пациенты с известным поражением костного мозга нейробластомой подходят при условии, что минимальные критерии АНК и независимого от трансфузий количества тромбоцитов выполнены
Уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола: (выполнено в течение 7 дней до включения)
- Возраст: 1 до < 2 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,6 (муж.) 0,6 (жен.)
- Возраст: 2 до < 6 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (муж.) 0,8 (жен.)
- Возраст: 6 до < 10 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дЛ): 1 (муж.) 1 (жен.)
- Возраст: 10 до < 13 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (муж.) 1,2 (жен.)
- Возраст: 13 до < 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (муж.) 1,4 (жен.)
- Возраст: ≥ 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (муж.) 1,4 (жен.) ИЛИ - клиренс креатинина по 24-часовой моче ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2 ИЛИ - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2. Если используется для определения соответствия, СКФ должна быть выполнена с использованием прямого измерения методом ядерного забора крови ИЛИ методом прямого клиренса малых молекул (иоталамат или другая молекула по институциональному стандарту)
- Примечание: Расчетная СКФ (рСКФ) по креатинину сыворотки, цистатину С или другим оценкам не приемлема для определения соответствия
- Общий билирубин ≤ 1,5 x верхнего предела нормы (ВПН) для возраста или ≤ 3,0 мг/дл для пациентов с документированным синдромом Жильбера (выполнено в течение 7 дней до включения)
Сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (СГПТ) (аланинаминотрансфераза [АЛТ]) ≤ 135 Ед/л (выполнено в течение 7 дней до включения)
- Примечание: Для целей данного исследования ВПН для СГПТ (АЛТ) установлено на уровне 45 Ед/л
- Фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме (ЭхоКГ), ИЛИ фракция выброса ≥ 50% по ЭхоКГ или радионуклидному исследованию (получено в течение 21 дня до включения и начала терапии по протоколу)
- Отсутствие признаков одышки в покое, отсутствие непереносимости физической нагрузки, отсутствие хронической потребности в кислороде и сатурация кислорода в комнатном воздухе > 94%, если есть клинические показания для пульсоксиметрии. Нормальные показатели функции легких у пациентов, способных к сотрудничеству при тестировании (включая диффузионную способность легких по монооксиду углерода [DLCO]), требуются, если есть клинические показания для определения. Для пациентов без респираторных симптомов полное исследование функции легких (ИФЛ) НЕ требуется (получено в течение 21 дня до включения и начала терапии по протоколу)
- Пациенты с анамнезом метастатического поражения центральной нервной системы (ЦНС) не должны иметь клинических или радиологических признаков активного заболевания ЦНС на момент включения в исследование. Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются
- Токсичность ЦНС ≤ степени 2
Критерии исключения:
- Пациенты, получившие аллогенную терапию стволовыми клетками, будут исключены
- Пациенты должны быть без фармакологических доз системных стероидов не менее 7 дней до включения. Пациенты, которым требуются или вероятно потребуются фармакологические дозы системных кортикостероидов во время лечения по данному исследованию, не подходят. Единственным исключением являются пациенты, которым известно, что требуется 2 мг/кг или менее гидрокортизона (или эквивалентная доза альтернативного кортикостероида) в качестве премедикации для введения продуктов крови во избежание аллергических трансфузионных реакций. Использование обычных доз ингаляционных стероидов для лечения астмы разрешено, как и использование физиологических доз стероидов для пациентов с известной надпочечниковой недостаточностью. Пациенты, принимающие любые другие иммуносупрессивные препараты (например, циклоспорин, такролимус), не подходят
- Пациенты с нелеченным заболеванием ЦНС будут исключены. Если заболевание ЦНС было адекватно пролечено (например, хирургическая резекция и облучение; или только облучение) и нет признаков прогрессирования в ЦНС, то пациент будет подходить
- Пациенты с анамнезом необходимости постоянного прекращения терапии анти-GD2 или сарграмостима (GM-CSF) из-за токсичности, связанной с препаратом, будут исключены
- Пациенты с анамнезом аллергических реакций 4 степени или другой токсичности, связанной с препаратом, которая потребовала постоянного прекращения динутуксимаба, динутуксимаба-бета или сарграмостима (GM-CSF), будут исключены
- Пациенты с миелодиспластическим синдромом или с любой другой злокачественной опухолью, кроме нейробластомы, будут исключены
- Пациенты с предшествующим воздействием ибердомида будут исключены
- Пациенты с анамнезом серьезной аллергической реакции на другой иммуномодулирующий агент (например, талидомид, леналидомид или помалидомид) будут исключены
- Пациенты, которые не могут переносить пероральные/назогастральные/гастростомные препараты, не будут подходить для данного исследования. Кроме того, пациенты со значительной мальабсорбцией, такой как хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительные заболевания кишечника) или значительная резекция кишечника, которая препятствовала бы адекватному всасыванию пероральных препаратов, будут исключены
- Пациенты не должны получать индуцирующие ферменты противосудорожные препараты, включая, но не ограничиваясь, фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин, в течение не менее 7 дней до включения в исследование. Пациенты, получающие неиндуцирующие ферменты противосудорожные препараты, такие как габапентин, вальпроевая кислота или леветирацетам, будут подходить
- Пациенты, которые получали препараты, являющиеся сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, в течение 14 дней до включения в исследование, не подходят
- Пациенты с анамнезом предшествующих неспровоцированных тромбозов/тромбоэмболических событий не подходят. Пациенты с анамнезом спровоцированных тромбозов/тромбоэмболических событий (например, связанных с центральными катетерами) подходят, если они больше не требуют антикоагуляции или находятся на стабильной дозе антикоагулянтной терапии не менее 6 недель до первой дозы исследуемого лечения и не имеют осложнений от тромбоза/тромбоэмболического события или режима антикоагуляции
- Пациенты с неконтролируемой инфекцией не подходят
- Пациенты с периферической нейропатией ≥ степени 2 исключаются
- Пациенты со значительным интеркуррентным заболеванием (любая текущая серьезная медицинская проблема, не связанная с раком или его лечением), которое не охвачено подробными критериями исключения и которое, как ожидается, будет мешать действию исследуемых агентов или значительно увеличивать тяжесть токсичности от исследуемого лечения, не подходят
- Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или в течение 30 дней после завершения химиоиммунотерапии во время индукции или расширенной индукции, не подходят для исследования
- Пациентки, которые беременны, не подходят, поскольку фетальная токсичность и тератогенные эффекты отмечены для нескольких исследуемых препаратов. Тесты на беременность и ежемесячное консультирование требуются для лиц с детородным потенциалом. Пациенты мужского пола должны практиковать полное воздержание или согласиться использовать презерватив во время полового контакта с лицами с детородным потенциалом (ЛДП) во время участия в исследовании, во время перерывов в дозировании и в течение не менее 28 дней после прекращения участия в исследовании, даже если он перенес успешную вазэктомию
- Кормящие женщины, которые планируют кормить своих детей грудью, не подходят
- Сексуально активные пациенты репродуктивного потенциала, которые не согласились использовать два эффективных метода контрацепции одновременно без перерыва, в течение не менее 7 дней до начала исследуемого лечения, на протяжении всего периода исследуемого лечения, во время перерывов в дозировании и в течение не менее 28 дней после последней дозы ибердомида, не подходят. Два метода контрацепции должны включать один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод
- Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие
- Все институциональные требования, требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Национального института рака (NCI) для исследований на людях должны быть выполнены
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза 1 (ибердомид, ЦПМ, Топо, ДИН, ГМ-КСФ)
Пациенты получают ибердомид перорально, через назогастральный зонд или через гастростому ежедневно в дни 1–14 или 1–21, циклофосфамид внутривенно в течение 15–30 минут в дни 1–5, топотекан внутривенно в течение 30 минут в дни 1–5, динутуксимаб внутривенно в течение 10 часов в дни 2–5 и сарграмостим подкожно или внутривенно в течение 2 часов, начиная с 6-го или 7-го дня и продолжая минимум 7 доз до достижения АНК ≥1500/мкл после ожидаемого надира или до 21-го дня каждого цикла.
Циклы повторяются каждые 28 дней до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Кроме того, пациенты проходят ЭхоКГ или МУГА, аспирацию и биопсию костного мозга, КТ или МРТ, а также сканирование 123I-MIBG или ФДГ-ПЭТ в ходе исследования.
Пациенты также сдают образцы крови в рамках исследования.
|
Пройти МРТ
Другие имена:
Пройти КТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти МУГА
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти аспирацию костного мозга
Пройти ФДГ-ПЭТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Учитывая SC или IV
Другие имена:
Пройти биопсию костного мозга
Другие имена:
Пройти эхо
Другие имена:
Перорально, через назогастральный зонд или гастростому
Другие имена:
Пройти сканирование 123I-MIBG
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Фаза 1, группа b (ибердомид, CPM, Topo, DIN, GM-CSF)
Пациенты получают ибердомид перорально, через назогастральный зонд или через гастростому ежедневно в дни 1-14 или 1-21, как определено в фазе 1, циклофосфамид внутривенно в течение 15-30 минут в дни 1-5, топотекан внутривенно в течение 30 минут в дни 1-5, динутуксимаб внутривенно в течение 10 часов в дни 2-5, и сарграмостим подкожно или внутривенно в течение 2 часов, начиная с дня 6 или 7 и продолжая минимум 7 доз до тех пор, пока АНК не достигнет ≥ 1500/мкл после ожидаемого надира или до дня 21 каждого цикла.
Циклы повторяются каждые 28 дней до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Кроме того, пациенты проходят ЭхоКГ или МУГА, аспирацию и биопсию костного мозга, КТ или МРТ, и сканирование 123I-MIBG или ФДГ-ПЭТ на протяжении исследования.
Пациенты также сдают образцы крови в ходе исследования.
|
Пройти МРТ
Другие имена:
Пройти КТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти МУГА
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти аспирацию костного мозга
Пройти ФДГ-ПЭТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Учитывая SC или IV
Другие имена:
Пройти биопсию костного мозга
Другие имена:
Пройти эхо
Другие имена:
Перорально, через назогастральный зонд или гастростому
Другие имена:
Пройти сканирование 123I-MIBG
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Фаза 2, группа a (CPM, Topo, DIN, GM-CSF)
Пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение 15-30 минут в дни 1-5, топотекан внутривенно в течение 30 минут в дни 1-5, динутуксимаб внутривенно в течение 10 часов в дни 2-5 и сарграмостим подкожно или внутривенно в течение 2 часов, начиная с 6-го или 7-го дня и продолжая минимум 7 доз до достижения АНК ≥ 1500/мкл после ожидаемого надира или до 21-го дня каждого цикла.
Циклы повторяются каждые 28 дней до 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Кроме того, в ходе исследования пациенты проходят ЭхоКГ или МУГА, аспирацию и биопсию костного мозга, КТ или МРТ, а также сканирование с 123I-МИБГ или ФДГ-ПЭТ.
Пациенты также сдают образцы крови в ходе исследования.
|
Пройти МРТ
Другие имена:
Пройти КТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти МУГА
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти аспирацию костного мозга
Пройти ФДГ-ПЭТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Учитывая SC или IV
Другие имена:
Пройти биопсию костного мозга
Другие имена:
Пройти эхо
Другие имена:
Пройти сканирование 123I-MIBG
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота дозолимитирующих токсичностей, связанных с терапией (Фаза 1)
Временное ограничение: Во время цикла 1 (Длина цикла = 28 дней)
|
Оценка проводилась с использованием Общей терминологической системы критериев нежелательных явлений версии 5.0.
|
Во время цикла 1 (Длина цикла = 28 дней)
|
|
Рекомендуемая доза фазы 2 (Фаза 1)
Временное ограничение: До завершения фазы 1
|
Будет оценено путем определения рекомендуемой дозы 2-й фазы ибердомида, применяемого в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), с использованием метода rolling six design.
|
До завершения фазы 1
|
|
Доля подходящих пациентов, которые являются респондентами (Фаза 2)
Временное ограничение: После рандомизации до конца 12 цикла (Длина цикла = 28 дней)
|
Респонденты определяются как пациенты, достигшие минимального ответа (МО) или лучшего, согласно пересмотренным Международным критериям ответа при нейробластоме (МКОН), в качестве наилучшего общего ответа в любое время после рандомизации до конца 12-го цикла.
Будет оценено с помощью теста Бошлоо для сравнения частот ответов в двух группах и правил мониторинга футильности.
Частота ответа к концу 12 циклов, определенная централизованной проверкой, будет рассчитана в каждой группе, включая построение 95% доверительного интервала (ДИ).
Если частота ответа в группе B значительно лучше, то она будет считаться терапевтическим режимом, заслуживающим дальнейшего тестирования у пациентов с высокорисковой нейробластомой.
Кроме того, частота полного ответа + частичного ответа к концу 12 циклов, определенная централизованной проверкой, будет рассчитана в каждой группе, включая построение 95% ДИ, а также ответ в рамках каждого из компонентов МКОН.
|
После рандомизации до конца 12 цикла (Длина цикла = 28 дней)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота ответа (Фаза 1)
Временное ограничение: До 12 циклов (Длина цикла = 28 дней)
|
Частота ответа к концу 12 циклов, определенная учреждением, будет рассчитана для всей когорты, включая построение 95% доверительного интервала.
|
До 12 циклов (Длина цикла = 28 дней)
|
|
Выживаемость без прогрессирования (Фаза 2)
Временное ограничение: От момента рандомизации до возникновения рецидива, прогрессирования заболевания или смерти, оценивается в течение до 5 лет
|
Будет оцениваться для пациентов Фазы 2, получающих динутуксимаб, циклофосфамид и топотекан с добавлением ибердомида и без него.
Кривые Каплана-Мейера будут построены по группам и сравнены с использованием лог-ранговых тестов.
|
От момента рандомизации до возникновения рецидива, прогрессирования заболевания или смерти, оценивается в течение до 5 лет
|
|
Общая выживаемость (Фаза 2)
Временное ограничение: С момента рандомизации до смерти, оценка проводилась в течение до 5 лет
|
Будет проводиться оценка у пациентов Фазы 2, получающих динутуксимаб, циклофосфамид и топотекан с добавлением ибердомида и без него.
Кривые Каплана-Мейера будут построены по группам и сравнены с использованием лог-ранговых тестов.
|
С момента рандомизации до смерти, оценка проводилась в течение до 5 лет
|
|
Продолжительность ответа
Временное ограничение: От рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти у подходящих пациентов, за исключением тех, кто был исключен из исследования из-за отсутствия страхового покрытия, которые достигают МР или лучше, оценка до 5 лет
|
Подтвержденная частота ответа и продолжительность ответа вместе со сводной статистикой будут рассчитаны в каждой группе.
|
От рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти у подходящих пациентов, за исключением тех, кто был исключен из исследования из-за отсутствия страхового покрытия, которые достигают МР или лучше, оценка до 5 лет
|
|
Частота возникновения токсичности степени ≥ 3 (Фаза 2, группа B)
Временное ограничение: До 5 лет после лечения
|
Токсичности (степень ≥ 3), наблюдаемые в группе B, будут описательно суммированы.
|
До 5 лет после лечения
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фармакокинетические (ФК) параметры ибердомида в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и ГМ-КСФ
Временное ограничение: Цикл (Ц) 1 день (Д) 1, Ц1Д2 и Ц1Д8, 9 или 10 (пациенты Фазы 1) и Ц1Д8, Ц2Д8 и Ц3Д8 (пациенты Фазы 2) (Длина цикла = 28 дней)
|
Фармакокинетические параметры ибердомида в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и ГМ-КСФ в стационарном состоянии будут исследованы.
Фармакокинетические параметры будут обобщены с помощью простой описательной статистики, включая средние значения, медианы, диапазоны и стандартные отклонения.
|
Цикл (Ц) 1 день (Д) 1, Ц1Д2 и Ц1Д8, 9 или 10 (пациенты Фазы 1) и Ц1Д8, Ц2Д8 и Ц3Д8 (пациенты Фазы 2) (Длина цикла = 28 дней)
|
|
Фармакодинамические (PD) параметры ибердомида в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и GM-CSF (Фаза 1)
Временное ограничение: C1D1 и C1D2 (Длина цикла = 28 дней)
|
Фармакодинамические параметры ибердомида в комбинации с динутуксимабом, циклофосфамидом, топотеканом и ГМ-КСФ в состоянии стационарного равновесия будут исследованы.
Фармакодинамические параметры будут обобщены с использованием простой описательной статистики, включая средние значения, медианы, диапазоны и стандартные отклонения.
|
C1D1 и C1D2 (Длина цикла = 28 дней)
|
|
Результаты иммунопрофилирования (Фаза 2)
Временное ограничение: C1D1, C1D15 или 22, C2D1, C3D1 и при прогрессировании (Длина цикла = 28 дней)
|
Результаты иммунопрофилирования будут обобщены с помощью описательной статистики, включая описание изменений маркеров с течением времени.
Маркеры будут коррелированы с ответом с помощью критерия хи-квадрат.
|
C1D1, C1D15 или 22, C2D1, C3D1 и при прогрессировании (Длина цикла = 28 дней)
|
|
Уровни GD2 в опухолевых клетках из образцов костного мозга и ответ
Временное ограничение: После 6 циклов (Длина цикла = 28 дней)
|
Будет коррелировать уровни GD2 в опухолевых клетках из образцов костного мозга с ответом (ответившие против не ответивших) после 6 циклов, используя точный критерий Фишера для категориальных данных и критерий Уилкоксона для непрерывных факторов.
|
После 6 циклов (Длина цикла = 28 дней)
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Kieuhoa T Vo, Children's Oncology Group
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
28 октября 2026 г.
Первичное завершение (Оцененный)
30 сентября 2029 г.
Завершение исследования (Оцененный)
30 сентября 2029 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
26 февраля 2026 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
26 февраля 2026 г.
Первый опубликованный (Действительный)
27 февраля 2026 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
9 сентября 2026 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
8 сентября 2026 г.
Последняя проверка
1 июля 2026 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные, периферические
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
- Нейробластома
- Ганглионейробластома
- Пептиды
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Органические химические вещества
- Гетероциклические соединения
- Следственные методы
- Обработка образца
- Клинические лабораторные методы
- Диагностические методы и процедуры
- Диагноз
- Хирургические процедуры, оперативные
- Цитологические методы
- Цитодиагностика
- Углеводороды
- Биологические факторы
- Углеводы
- Камптотекин
- Алкалоиды
- Диагностические методы, хирургический
- Химические методы, аналитические
- Анализ спектра
- Фосфорамид горчицы
- Азотные соединения горчицы
- Горчичные соединения
- Углеводороды, галогенированные
- Фосфорамиды
- Соединения органофосфора
- Межклеточные сигнальные пептиды и белки
- Гликопротеины
- Гликоконъюгаты
- Факторы роста гематопоэтических клеток
- Цитокины
- Циклофосфамид
- Топотекан
- Биопсия
- Магнитно -резонансная спектроскопия
- Dinutuximab
- Сарграмостим
- Ибердодид
- Колония стимулирующие факторы
Другие идентификационные номера исследования
- NCI-2026-01050 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA180886 (Грант/контракт NIH США)
- ANBL2421 (Другой идентификатор: CTEP)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
ДА
Описание плана IPD
NCI обязуется делиться данными в соответствии с политикой NIH.
Для получения более подробной информации о том, как распространяются данные клинических испытаний, перейдите по ссылке на страницу политики обмена данными NIH.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .