Teste da Adição de Iberdomide à Terapia em Pessoas com Neuroblastoma que Recidivou, Não Respondeu ao Tratamento ou Piorou

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter ≥ 1 ano de idade e ≤ 30 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• Os doentes devem ter tido verificação histológica de neuroblastoma ou ganglioneuroblastoma ou demonstração de células de neuroblastoma na medula óssea com catecolaminas urinárias elevadas (i.e. > 2 x limite superior do normal [LSN]), no momento do diagnóstico inicial
• Neuroblastoma progressivo/recorrente ou refratário (definido como doença persistente com resposta global não melhor do que resposta menor [RM] à terapêutica anterior de acordo com os Critérios de Resposta Internacional do Neuroblastoma revistos [CRINr]) com base nos CRINr revistos

• Os doentes devem cumprir UM dos seguintes critérios:

  • Doença primariamente refratária

    • Doença primariamente refratária após quimioimunoterapia como parte da terapêutica de indução (e.g., ANBL17P1, ANBL2131 Braço B). Doentes com doença primariamente refratária devem ter recebido pelo menos 4 ciclos de quimioimunoterapia de indução de alto risco de primeira linha

    • Doença primariamente refratária após quimioterapia de indução agressiva com múltiplos fármacos no âmbito ou de acordo com um protocolo de NB de alto risco (e.g., A3973, ANBL0532, ANBL09P1, ANBL12P1, ANBL1531, ou ANBL2131 Braço A) com doença persistente no final de pelo menos 4 ciclos de quimioimunoterapia usada como indução prolongada ou intensificação pré-consolidação da terapêutica para doença primariamente refratária (e.g., ANBL2131 Braço A com indução prolongada, ANBL1221, ou ANBL1821)

      • NOTA: Doentes que apresentaram progressão da doença durante ou dentro de 30 dias após a conclusão (último dia de anticorpo anti-GD2) da quimioimunoterapia durante a indução ou indução prolongada não são elegíveis para o estudo

  • Doença recorrente/progressiva

    • Primeiro episódio de recorrência após quimioimunoterapia como parte da terapêutica de indução (e.g., ANBL17P1, ANBL2131 Braço B) ou indução prolongada (e.g., ANBL2131 Braço A)

      • NOTA: Doentes que apresentaram progressão da doença durante ou dentro de 30 dias após a conclusão (último dia de anticorpo anti-GD2) da quimioimunoterapia durante a indução ou indução prolongada não são elegíveis para o estudo
    • Primeiro episódio de doença recorrente/progressiva detetado durante ou após quimioimunoterapia usada como parte da terapêutica pós-consolidação (e.g., ANBL19P1)
    • Segundo episódio de doença recorrente/progressiva detetado durante ou após quimioimunoterapia usada como terapêutica de salvamento de primeira linha para doença recorrente ou progressiva (e.g., ANBL1221, ANBL1821)

• Doença avaliável ou mensurável de acordo com os CRINr revistos

  • Doença de tecidos moles mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1 que seja avidora de metaiodobenzilguanidina (MIBG) ou demonstre captação aumentada de FDG na PET

  • Doença avaliável é definida como:

    • Apenas lesões avidoras de MIBG (detetadas na cintigrafia com MIBG com captação positiva em pelo menos um local que não cumpra os critérios para doença mensurável. Este(s) local(is) deve(m) representar recorrência da doença após conclusão da terapêutica, doença progressiva durante a terapêutica, ou doença refratária durante a indução). OU
    • Novo local ósseo que seja avidor para FDG-PET (tumores não avidores de MIBG) E tenha achados de TC/RM consistentes com tumor OU tenha sido confirmado por biópsia

  • Doentes com doença de tecidos moles resistente/refratária que não seja avidora de MIBG ou não demonstre captação aumentada de FDG na PET devem realizar biópsia para documentar a presença de neuroblastoma viável para ser considerado um local de doença. Biópsia não é necessária para doentes que tenham um novo local de doença de tecidos moles ou evidência radiográfica de progressão da doença independentemente de a progressão ocorrer durante a receção de terapêutica ou após a conclusão da terapêutica

    • NOTA: Doentes com doença apenas na medula óssea não são elegíveis. Doentes com apenas catecolaminas elevadas (i.e. > 2 x LSN) também não são elegíveis para este estudo
• Os doentes devem ter um estado de desempenho correspondente a pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Usar Karnofsky para doentes > 16 anos de idade e Lansky para doentes ≤ 16 anos de idade
• Para os fins deste estudo, "quimioimunoterapia" é definida como um regime que utiliza qualquer anticorpo anti-GD2 em combinação com quimioterapia citotóxica, com doses de quimioterapia semelhantes às usadas em ANBL1221, ANBL1821, ANBL17P1, ANBL2131, e ANBL19P1

• O doente deve ter recebido um e NÃO MAIS DO QUE um regime prévio contendo quimioimunoterapia

  • NOTA: Doentes que receberam terapêutica ANBL2131 Braço B ou um regime semelhante incluindo anticorpo anti-GD2 em combinação com quimioterapia e depois receberam uma indução prolongada com quimioimunoterapia (independentemente de a quimioimunoterapia ter sido administrada para recidiva, progressão, ou má resposta no final da indução) serão considerados como tendo recebido dois regimes de quimioimunoterapia. Estes doentes não são elegíveis para este ensaio

• O doente não pode ter recebido mais do que duas linhas prévias de terapêutica, incluindo terapêutica de primeira linha

  • Indução de alto risco padrão com ou sem indução prolongada seguida de consolidação e imunoterapia pós-consolidação com ou sem terapêutica de continuação com eflornitina (DFMO) será considerada uma linha de terapêutica

  • Indução ANBL2131 Braço B sem indução prolongada seguida de consolidação e imunoterapia pós-consolidação com ou sem terapêutica de continuação com DFMO será considerada uma linha de terapêutica

    • NOTA: Indução no ANBL2131 Braço B e indução prolongada são considerados dois regimes separados para efeitos de contagem do número de regimes de quimioimunoterapia. Além disso, doentes que receberam terapêutica ANBL2131 Braço B ou um regime semelhante incluindo anticorpo anti-GD2 em combinação com quimioterapia que receberam outra linha de terapêutica para recidiva após o Braço B ou tratamento semelhante também não são elegíveis

  • No contexto de recidiva, uma linha de terapêutica será considerada pelo menos um ciclo administrado de quimioimunoterapia (sem limite no número de ciclos consecutivos de quimioimunoterapia)

    • NOTA: Uma alteração no regime de quimioterapia ou no anticorpo anti-GD2 será considerada uma linha adicional de quimioimunoterapia e estes doentes não serão elegíveis para o ensaio

  • No contexto refratário onde a quimioimunoterapia foi usada como indução prolongada ou intensificação pré-consolidação da terapêutica para doença primariamente refratária, uma linha de terapêutica será considerada pelo menos 4 ciclos administrados de quimioimunoterapia (sem limite no número de ciclos consecutivos de quimioimunoterapia)

    • NOTA: Uma alteração no regime de quimioterapia ou no anticorpo anti-GD2 será considerada uma linha adicional de quimioimunoterapia e estes doentes não serão elegíveis para o ensaio
• Os doentes devem ter recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia, ou radioterapia prévia antes de entrar neste estudo
• Quimioterapia mielossupressora: Não deve ter sido recebida dentro de 14 dias (2 semanas) antes da entrada neste estudo
• Agente biológico (agente antineoplásico): Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (e.g. não associados a contagens reduzidas de plaquetas ou ANC): ≥ 7 dias após a última dose do agente. Ver página inicial do Developmental Therapeutics Committee (DVL) para classificações de agentes comerciais e investigacionais de Fase 1
• Anticorpos: ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada com terapêutica prévia com anticorpos deve ter recuperado para grau ≤ 1

• Radioterapia (RT):

  • ≥ 7 dias devem ter decorrido desde radioterapia de campo pequeno; ≥ 12 semanas devem ter decorrido desde radioterapia de campo grande (i.e., irradiação corporal total, cranioespinal, abdominal total, pulmão total, > 50% do espaço medular); ≥ 6 semanas desde outra radioterapia substancial da medula óssea
  • Lesões que foram previamente irradiadas não podem ser usadas como lesões alvo a menos que haja evidência radiográfica de progressão no local após radiação ou uma biópsia realizada após radiação mostre neuroblastoma viável. Radiação paliativa durante o estudo não é permitida
• Transplante de células estaminais (TCE): Doentes são elegíveis ≥ 6 semanas após transplantes autólogos de células estaminais ou infusões de células estaminais (incluindo infusões de células estaminais dadas como cuidados de suporte após terapêutica com iobenguano I-131 [131I-MIBG]) desde que os critérios hematológicos e outros critérios de elegibilidade tenham sido cumpridos

• Terapêutica com 131I-MIBG: Doentes que receberam previamente terapêutica com 131I-MIBG para doença recorrente/refratária ou má resposta no final da indução não são elegíveis

  • Receção prévia de terapêutica com 131I-MIBG como parte da terapêutica de Indução planeada de primeira linha (e.g., ANBL09P1, ANBL1531) é permitida. Doentes são elegíveis ≥ 6 semanas após 131I-MIBG terapêutico desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam cumpridos
• Fator de crescimento: Os doentes não devem ter recebido fatores de crescimento mieloides de ação prolongada (e.g. pegfilgrastim) dentro de 14 dias antes da entrada neste estudo. Sete dias devem ter decorrido desde a administração de um fator de crescimento mieloide de ação curta ou agentes de crescimento/estimulação de plaquetas (e.g., romiplostim, eltrombopag)
• Imunoglobulina intravenosa (IVIG): Os doentes não devem ter recebido IVIG dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
• Doentes infetados pelo VIH conhecidos em terapêutica antirretroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) periférica ≥ 1000/uL (realizada dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Doentes conhecidos por ter envolvimento da medula óssea com neuroblastoma são elegíveis desde que os critérios mínimos de ANC e contagem de plaquetas independente de transfusão sejam cumpridos

• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/uL (independente de transfusão) (realizada dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Doentes conhecidos por ter envolvimento da medula óssea com neuroblastoma são elegíveis desde que os critérios mínimos de ANC e contagem de plaquetas independente de transfusão sejam cumpridos

• Uma creatinina sérica baseada em idade/sexo como segue: (realizada dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino) 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino) 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino) 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino) 1,2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino) 1,4 (feminino)
  • Idade: ≥ 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino) 1,4 (feminino) OU - depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 60 mL/min/1,73 m^2 OU - taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2. Se usada para elegibilidade, a TFG deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem sanguínea nuclear OU método de depuração direta de molécula pequena (iotalamato ou outra molécula conforme padrão institucional)
  • Nota: TFG estimada (TFGe) a partir de creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis para determinar elegibilidade
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade ou ≤ 3,0 mg/dL para doentes com síndrome de Gilbert documentada (realizada dentro de 7 dias antes da inscrição)

• Transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) ≤ 135 U/L (realizada dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Nota: Para os fins deste estudo, o LSN para SGPT (ALT) foi definido para o valor de 45 U/L
• Fração de encurtamento ≥ 27% por ecocardiograma (ECO), OU fração de ejeção ≥ 50% por ECO ou estudo radionuclídico gateado (obtido dentro de 21 dias antes da inscrição e início da terapêutica do protocolo)
• Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício, sem necessidade crónica de oxigénio, e oximetria de pulso em ar ambiente > 94% se houver indicação clínica para oximetria de pulso. Testes de função pulmonar normais em doentes capazes de cooperar com o teste (incluindo capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO]) são necessários se houver indicação clínica para determinação. Para doentes que não têm sintomas respiratórios, testes completos de função pulmonar (TFP) NÃO são necessários (obtido dentro de 21 dias antes da inscrição e início da terapêutica do protocolo)
• Doentes com história de doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não devem ter evidência clínica ou radiológica de doença ativa do SNC no momento da inscrição no estudo. Doentes com distúrbio convulsivo podem ser inscritos se estiverem em anticonvulsivantes e bem controlados
• Toxicidade do SNC ≤ grau 2

Critérios de Exclusão:

• Doentes que receberam terapêutica alogénica com células estaminais serão excluídos
• Os doentes devem ter interrompido doses farmacológicas de esteroides sistémicos durante pelo menos 7 dias antes da inscrição. Doentes que requerem ou são suscetíveis de requerer doses farmacológicas de corticosteroides sistémicos enquanto recebem tratamento neste estudo são inelegíveis. A única exceção é para doentes conhecidos por requerer 2 mg/kg ou menos de hidrocortisona (ou uma dose equivalente de um corticosteroide alternativo) como pré-medicação para administração de produtos sanguíneos para evitar reações alérgicas transfusionais. O uso de doses convencionais de esteroides inalados para o tratamento de asma é permitido, assim como o uso de doses fisiológicas de esteroides para doentes com insuficiência adrenal conhecida. Doentes em quaisquer outros medicamentos imunossupressores (e.g. ciclosporina, tacrolimus) não são elegíveis
• Doentes com doença do SNC não tratada serão excluídos. Se a doença do SNC foi adequadamente tratada (e.g., ressecção cirúrgica e radiação; ou radiação apenas) e não há evidência de progressão no SNC, então o doente será elegível
• Doentes com história de ter de interromper permanentemente a terapêutica anti-GD2 ou sargarmostim (GM-CSF) devido a toxicidade relacionada com fármacos serão excluídos
• Doentes com história de reações alérgicas de grau 4 ou outras toxicidades relacionadas com fármacos que exigiram interrupção permanente de dinutuximab, dinutuximab-beta, ou sargarmostim (GM-CSF) serão excluídos
• Doentes com síndrome mielodisplásica ou com qualquer outra malignidade além de neuroblastoma serão excluídos
• Doentes com exposição prévia a iberdomida serão excluídos
• Doentes com história de reação alérgica grave a outro agente imunomodulador (e.g., talidomida, lenalidomida, ou pomalidomida) serão excluídos
• Doentes incapazes de tolerar medicamentos orais/nasogástricos/gastrostomia não serão elegíveis para este ensaio. Além disso, doentes com má absorção significativa como doenças gastrointestinais crónicas (e.g., doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria absorção adequada de medicação oral serão excluídos
• Os doentes não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores enzimáticos incluindo mas não limitados a fenitoína, fenobarbital, ou carbamazepina durante pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo. Doentes recebendo anticonvulsivantes não indutores enzimáticos como gabapentina, ácido valproico, ou levetiracetam serão elegíveis
• Doentes que receberam fármacos que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo não são elegíveis
• Doentes com história de eventos prévios de trombose/tromboembolismo não provocados não são elegíveis. Doentes com história de eventos de trombose/tromboembolismo provocados (e.g., relacionados com cateteres centrais) são elegíveis se já não necessitarem de anticoagulação ou estiverem em dose estável de terapêutica anticoagulante durante pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e não tiverem complicações do evento de trombose/tromboembolismo ou do regime de anticoagulação
• Doentes que têm uma infeção não controlada não são elegíveis
• Doentes com neuropatia periférica ≥ grau 2 são excluídos
• Doentes com uma doença intercorrente significativa (qualquer problema médico sério em curso não relacionado com cancro ou seu tratamento) que não está coberta pelos critérios de exclusão detalhados e que se espera que interfira com a ação dos agentes do estudo ou aumente significativamente a gravidade das toxicidades experienciadas do tratamento do estudo não são elegíveis
• Doentes que apresentaram progressão da doença durante ou dentro de 30 dias após a conclusão da quimioimunoterapia durante a indução ou indução prolongada não são elegíveis para o estudo
• Doentes do sexo feminino que estão grávidas não são elegíveis uma vez que toxicidades fetais e efeitos teratogénicos foram observados para vários dos fármacos do estudo. Testes de gravidez e aconselhamento mensal são necessários para indivíduos com potencial de procriação. Doentes do sexo masculino devem praticar abstinência completa ou concordar em usar preservativo durante contacto sexual com indivíduos com potencial de procriação (ICPP) enquanto participam no estudo, durante interrupções de dose, e durante pelo menos 28 dias após a descontinuação do estudo, mesmo que tenham sido submetidos a vasectomia bem-sucedida
• Mulheres a amamentar que planeiam amamentar os seus bebés não são elegíveis
• Doentes sexualmente ativos de potencial reprodutivo que não concordaram em usar dois métodos eficazes de contraceção simultaneamente sem interrupção, durante pelo menos 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo, durante toda a duração do tratamento do estudo, durante interrupções de dose, e durante pelo menos 28 dias após a última dose de iberdomida não são elegíveis. Os dois métodos de contraceção devem incluir um método altamente eficaz e um método eficaz adicional
• Todos os doentes e/ou seus pais ou tutores legais devem assinar um consentimento informado por escrito
• Todos os requisitos institucionais, da Food and Drug Administration (FDA), e do National Cancer Institute (NCI) para estudos em humanos devem ser cumpridos