测试伊伯多米德加入治疗在神经母细胞瘤复发、对治疗无反应或恶化患者中的效果

纳入标准：

• 患者入组时年龄必须≥1岁且≤30岁
• 患者必须在初始诊断时经组织学证实为神经母细胞瘤或神经节母细胞瘤，或在骨髓中检测到神经母细胞瘤细胞且尿儿茶酚胺升高（即>2倍正常值上限[ULN]）
• 基于修订版国际神经母细胞瘤疗效标准（INRC），患有进展性/复发性或难治性（定义为持续性疾病，对既往治疗的最佳总体反应不超过轻微反应[MR]）神经母细胞瘤

• 患者必须符合以下标准之一：

  • 原发性难治性疾病

    • 作为诱导治疗一部分的化学免疫治疗后（例如ANBL17P1、ANBL2131 B组）的原发性难治性疾病。原发性难治性疾病患者必须至少接受过4个周期的高危一线诱导化学免疫治疗

    • 按照或根据高危神经母细胞瘤方案（例如A3973、ANBL0532、ANBL09P1、ANBL12P1、ANBL1531或ANBL2131 A组）接受积极多药诱导化疗后，在至少4个周期的化学免疫治疗（用作原发性难治性疾病的延长诱导或巩固前强化治疗，例如ANBL2131 A组延长诱导、ANBL1221或ANBL1821）结束时仍存在持续性疾病

      • 注意：在诱导或延长诱导期间，在化学免疫治疗期间或完成（抗GD2抗体最后一天）后30天内出现疾病进展的患者不符合本研究资格

  • 复发/进展性疾病

    • 作为诱导治疗一部分（例如ANBL17P1、ANBL2131 B组）或延长诱导（例如ANBL2131 A组）的化学免疫治疗后首次复发

      • 注意：在诱导或延长诱导期间，在化学免疫治疗期间或完成（抗GD2抗体最后一天）后30天内出现疾病进展的患者不符合本研究资格
    • 在用作巩固后治疗一部分（例如ANBL19P1）的化学免疫治疗期间或之后检测到的首次复发/进展性疾病
    • 在用作复发性或进展性疾病一线挽救治疗（例如ANBL1221、ANBL1821）的化学免疫治疗期间或之后检测到的第二次复发/进展性疾病

• 根据修订版INRC可评估或可测量疾病

  • 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版可测量的软组织疾病，且该疾病对间碘苄胍（MIBG）有摄取或PET扫描显示FDG摄取增加

  • 可评估疾病定义为以下任一情况：

    • 仅MIBG摄取病灶（MIBG扫描检测到至少一个部位有阳性摄取，但不符合可测量疾病标准。该部位必须代表治疗完成后复发、治疗期间进展或诱导期间难治性疾病）。或
    • 新的骨部位对FDG-PET有摄取（MIBG非摄取肿瘤）且CT/MRI发现与肿瘤一致或经活检证实

  • 对MIBG无摄取或PET扫描未显示FDG摄取增加的耐药/难治性软组织疾病患者必须进行活检以证实存在有活性的神经母细胞瘤，才能被视为疾病部位。对于出现新的软组织疾病部位或有疾病进展影像学证据的患者（无论进展发生在接受治疗期间还是治疗完成后），无需进行活检

    • 注意：仅骨髓受累的患者不符合资格。仅儿茶酚胺升高（即>2倍ULN）的患者也不符合本研究资格
• 患者体能状态必须对应东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0、1或2。>16岁患者使用卡氏评分，≤16岁患者使用兰氏评分
• 本研究中的“化学免疫治疗”定义为使用任何抗GD2抗体联合细胞毒性化疗的方案，化疗剂量与ANBL1221、ANBL1821、ANBL17P1、ANBL2131和ANBL19P1中使用的剂量相似

• 患者必须接受过一种且仅一种既往含化学免疫治疗的方案

  • 注意：接受过ANBL2131 B组治疗或类似方案（包括抗GD2抗体联合化疗），随后又接受化学免疫治疗延长诱导（无论化学免疫治疗是因复发、进展还是诱导结束时反应不佳而进行）的患者将被视为接受过两种化学免疫治疗方案。这些患者不符合本试验资格

• 患者既往治疗线数不得超过两条（包括一线治疗）

  • 标准高危诱导治疗（无论是否包含延长诱导），随后进行巩固和巩固后免疫治疗（无论是否包含依氟鸟氨酸[DFMO]维持治疗）将被视为一条治疗线

  • 未进行延长诱导的ANBL2131 B组诱导治疗，随后进行巩固和巩固后免疫治疗（无论是否包含DFMO维持治疗）将被视为一条治疗线

    • 注意：ANBL2131 B组诱导和延长诱导在计算化学免疫治疗方案数量时被视为两个独立的方案。此外，接受过ANBL2131 B组治疗或类似方案（包括抗GD2抗体联合化疗）的患者，在B组或类似治疗后接受另一线复发治疗，也不符合资格

  • 在复发情况下，至少一个已实施的化学免疫治疗周期（对连续化学免疫治疗周期数无限制）将被视为一条治疗线

    • 注意：化疗方案或抗GD2抗体的变更将被视为另一条化学免疫治疗线，这些患者不符合试验资格

  • 在难治性情况下，化学免疫治疗被用作原发性难治性疾病的延长诱导或巩固前强化治疗，至少4个已实施的化学免疫治疗周期（对连续化学免疫治疗周期数无限制）将被视为一条治疗线

    • 注意：化疗方案或抗GD2抗体的变更将被视为另一条化学免疫治疗线，这些患者不符合试验资格
• 患者在进入本研究前必须已从所有既往化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性效应中完全恢复
• 骨髓抑制性化疗：必须在入组前14天（2周）内未接受
• 生物制剂（抗肿瘤药物）：非骨髓抑制性抗癌药物（例如不伴有血小板或ANC计数降低）：最后一次给药后≥7天。请参见发育治疗学委员会（DVL）主页了解商业和I期研究药物分类
• 抗体：距离最后一次抗体输注必须已过去≥21天，且既往抗体治疗相关毒性必须恢复至≤1级

• 放射治疗（RT）：

  • 小范围放疗后必须已过去≥7天；大范围放疗（即全身照射、颅脊髓照射、全腹部照射、全肺照射、>50%骨髓空间照射）后必须已过去≥12周；其他实质性骨髓放疗后必须已过去≥6周
  • 既往放疗过的病灶不能用作靶病灶，除非放疗后影像学证据显示该部位有进展，或放疗后活检显示有活性的神经母细胞瘤。研究期间不允许进行姑息性放疗
• 干细胞移植（SCT）：自体干细胞移植或干细胞输注（包括碘苄胍I-131[131I-MIBG]治疗后作为支持性护理给予的干细胞输注）后≥6周的患者符合资格，前提是血液学和其他资格标准已满足

• 131I-MIBG治疗：既往因复发/难治性疾病或诱导结束时反应不佳而接受过131I-MIBG治疗的患者不符合资格

  • 允许既往作为计划性一线诱导治疗一部分（例如ANBL09P1、ANBL1531）接受过131I-MIBG治疗。治疗性131I-MIBG后≥6周的患者符合资格，前提是所有其他资格标准均已满足
• 生长因子：患者必须在入组前14天内未接受长效髓系生长因子（例如培非格司亭）。短效髓系生长因子或血小板生长因子/刺激剂（例如罗米司亭、艾曲泊帕）给药后必须已过去7天
• 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：患者必须在研究入组前14天内未接受IVIG
• 已知HIV感染且接受有效抗逆转录病毒治疗、6个月内病毒载量检测不到的患者符合本试验资格

• 外周血绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/uL（入组前7天内检测）

  • 已知骨髓受累神经母细胞瘤的患者符合资格，前提是最低ANC和输血独立血小板计数标准已满足

• 血小板计数≥100,000/uL（输血独立）（入组前7天内检测）

  • 已知骨髓受累神经母细胞瘤的患者符合资格，前提是最低ANC和输血独立血小板计数标准已满足

• 基于年龄/性别的血清肌酐如下：（入组前7天内检测）

  • 年龄：1至<2岁；最大血清肌酐（mg/dL）：0.6（男）0.6（女）
  • 年龄：2至<6岁；最大血清肌酐（mg/dL）：0.8（男）0.8（女）
  • 年龄：6至<10岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1（男）1（女）
  • 年龄：10至<13岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1.2（男）1.2（女）
  • 年龄：13至<16岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1.5（男）1.4（女）
  • 年龄：≥16岁；最大血清肌酐（mg/dL）：1.7（男）1.4（女）或-24小时尿肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m^2或-肾小球滤过率（GFR）≥60 mL/min/1.73 m^2。如果用于资格判定，GFR必须使用核血采样方法或直接小分子清除方法（碘酞酸盐或其他符合机构标准的分子）进行直接测量
  • 注意：根据血清肌酐、胱抑素C或其他估算的估算肾小球滤过率（eGFR）不可用于确定资格
• 总胆红素≤年龄相关正常值上限（ULN）的1.5倍，或对于有明确吉尔伯特综合征的患者≤3.0 mg/dL（入组前7天内检测）

• 血清谷丙转氨酶（SGPT）（丙氨酸氨基转移酶[ALT]）≤135 U/L（入组前7天内检测）

  • 注意：本研究将SGPT（ALT）的ULN设定为45 U/L
• 超声心动图（ECHO）显示缩短分数≥27%，或ECHO或门控放射性核素研究显示射血分数≥50%（入组和方案治疗开始前21天内获取）
• 静息时无呼吸困难证据，无运动不耐受，无需长期吸氧，如有临床指征进行脉搏血氧测定，则室内空气血氧饱和度>94%。对于能够配合测试的患者（包括一氧化碳弥散量[DLCO]），如有临床指征进行测定，则需要正常的肺功能测试。对于无呼吸道症状的患者，无需进行全套肺功能测试（PFTs）（入组和方案治疗开始前21天内获取）
• 有中枢神经系统（CNS）转移病史的患者在研究入组时必须无CNS活动性疾病的临床或影像学证据。有癫痫病史的患者如果服用抗惊厥药物且控制良好，可入组
• CNS毒性≤2级

排除标准：

• 接受过异基因干细胞治疗的患者将被排除
• 患者必须在入组前至少7天停用全身性类固醇治疗剂量。在本研究治疗期间需要或可能需要全身性皮质类固醇治疗剂量的患者不符合资格。唯一例外是已知需要2 mg/kg或更少的氢化可的松（或等效剂量的替代皮质类固醇）作为血液制品输注前用药以避免过敏输血反应的患者。允许使用常规剂量的吸入性类固醇治疗哮喘，也允许使用生理剂量的类固醇治疗已知肾上腺功能不全的患者。正在使用任何其他免疫抑制药物（例如环孢素、他克莫司）的患者不符合资格
• 未治疗的CNS疾病患者将被排除。如果CNS疾病已得到充分治疗（例如手术切除和放疗；或仅放疗）且CNS无进展证据，则患者符合资格
• 因药物相关毒性而永久停用抗GD2治疗或沙格司亭（GM-CSF）病史的患者将被排除
• 有4级过敏反应史或其他需要永久停用迪努妥昔单抗、迪努妥昔单抗-β或沙格司亭（GM-CSF）的药物相关毒性史的患者将被排除
• 患有骨髓增生异常综合征或除神经母细胞瘤外任何其他恶性肿瘤的患者将被排除
• 既往暴露于伊贝度胺的患者将被排除
• 对另一种免疫调节剂（例如沙利度胺、来那度胺或泊马度胺）有严重过敏反应史的患者将被排除
• 无法耐受口服/鼻饲/胃造口给药的患者不符合本试验资格。此外，患有严重影响药物口服吸收的疾病（例如炎症性肠病）或重大肠切除术的患者将被排除
• 患者必须在研究入组前至少7天未接受酶诱导抗惊厥药，包括但不限于苯妥英、苯巴比妥或卡马西平。接受非酶诱导抗惊厥药（如加巴喷丁、丙戊酸或左乙拉西坦）的患者符合资格
• 研究入组前14天内接受过CYP3A4强诱导剂或抑制剂药物的患者不符合资格
• 有既往无诱因血栓/血栓栓塞事件史的患者不符合资格。有诱因血栓/血栓栓塞事件史（例如与中心静脉导管相关）的患者符合资格，前提是他们不再需要抗凝治疗，或在首次研究治疗给药前至少6周内已稳定接受抗凝治疗，且无血栓/血栓栓塞事件或抗凝方案相关并发症
• 患有未控制感染的患者不符合资格
• 周围神经病变≥2级的患者被排除
• 患有重大共存疾病（任何与癌症或其治疗无关的持续严重医学问题）且未在详细排除标准中涵盖，预计会干扰研究药物作用或显著增加研究治疗毒性严重程度的患者不符合资格
• 在诱导或延长诱导期间，在化学免疫治疗期间或完成后30天内出现疾病进展的患者不符合本研究资格
• 女性患者若怀孕则不符合资格，因为多种研究药物具有胎儿毒性和致畸效应。对有生育能力的个体需要进行妊娠试验和每月咨询。男性患者在研究期间、剂量中断期间以及停药后至少28天内，必须完全禁欲或同意在与有生育能力的个体（IOCBP）发生性接触时使用避孕套，即使他已成功进行输精管结扎术
• 计划母乳喂养婴儿的哺乳期女性不符合资格
• 有生育能力的性活跃患者，若未同意在开始研究治疗前至少7天、整个研究治疗期间、剂量中断期间以及伊贝度胺末次给药后至少28天内，不间断地同时使用两种有效的避孕方法，则不符合资格。两种避孕方法必须包括一种高效方法和一种附加有效方法
• 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书
• 必须满足所有机构、食品药品监督管理局（FDA）和国家癌症研究所（NCI）对人类研究的要求