신경모세포종이 재발, 치료에 반응하지 않거나 악화된 환자에서 이베르도마이드 추가 치료 효과 평가

포함 기준:

• 연구 등록 시 환자는 만 1세 이상, 만 30세 이하여야 합니다.
• 환자는 초기 진단 시 신경모세포종 또는 신경절신경모세포종의 조직학적 확인, 또는 소변 카테콜아민 상승(즉, 정상 상한치[ULN]의 2배 초과)과 함께 골수 내 신경모세포종 세포 증명이 있어야 합니다.
• 개정된 국제 신경모세포종 반응 기준(INRC)에 따라 진행성/재발 또는 불응성(이전 치료에 대한 전체 반응이 개정된 INRC에 따른 경미한 반응[MR]보다 나아지지 않는 지속적인 질환으로 정의) 신경모세포종

• 환자는 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다:

  • 원발성 불응성 질환

    • 유도 치료의 일환으로 화학면역요법 후 원발성 불응성 질환(예: ANBL17P1, ANBL2131 Arm B). 원발성 불응성 질환 환자는 최소 4주기의 일선 고위험 유도 화학면역요법을 받았어야 합니다.

    • 고위험 NB 프로토콜(예: A3973, ANBL0532, ANBL09P1, ANBL12P1, ANBL1531, 또는 ANBL2131 Arm A)에 따른 공격적인 다제 유도 화학요법 후 원발성 불응성 질환으로, 최소 4주기의 화학면역요법(원발성 불응성 질환에 대한 연장 유도 또는 통합 전 치료 강화로 사용됨) 종료 시 지속적인 질환(예: 연장 유도가 포함된 ANBL2131 Arm A, ANBL1221, 또는 ANBL1821)

      • 참고: 유도 또는 연장 유도 중 화학면역요법 기간 동안 또는 완료(항-GD2 항체 마지막 투여일) 후 30일 이내에 질환 진행을 경험한 환자는 연구에 참여할 수 없습니다.

  • 재발/진행성 질환

    • 유도 치료의 일환으로 화학면역요법(예: ANBL17P1, ANBL2131 Arm B) 또는 연장 유도(예: ANBL2131 Arm A) 후 첫 번째 재발 에피소드

      • 참고: 유도 또는 연장 유도 중 화학면역요법 기간 동안 또는 완료(항-GD2 항체 마지막 투여일) 후 30일 이내에 질환 진행을 경험한 환자는 연구에 참여할 수 없습니다.
    • 통합 후 치료의 일환으로 사용된 화학면역요법 중 또는 후에 발견된 첫 번째 재발/진행성 질환 에피소드(예: ANBL19P1)
    • 재발 또는 진행성 질환에 대한 일선 구제 치료로 사용된 화학면역요법 중 또는 후에 발견된 두 번째 재발/진행성 질환 에피소드(예: ANBL1221, ANBL1821)

• 개정된 INRC에 따른 평가 가능 또는 측정 가능 질환

  • 고형종 반응 평가 기준(RECIST) 버전(v) 1.1에 따른 측정 가능 연조직 질환으로, 메타아이오도벤질구아니딘(MIBG) 친화성이 있거나 PET 스캔에서 FDG 섭취 증가를 보여야 합니다.

  • 평가 가능 질환은 다음 중 하나로 정의됩니다:

    • MIBG 친화성 병변만(측정 가능 질환 기준을 충족하지 않는 최소 한 부위에서 양성 섭취를 보이는 MIBG 스캔에서 검출됨. 이 부위(들)는 치료 완료 후 재발, 치료 중 진행성 질환, 또는 유도 중 불응성 질환을 나타내야 함). 또는
    • FDG-PET에 친화성이 있는 새로운 골 부위(MIBG 비친화성 종양)이며 CT/MRI 소견이 종양과 일치하거나 생검으로 확인된 경우

  • MIBG 친화성이 없거나 PET 스캔에서 FDG 섭취 증가를 보이지 않는 저항성/불응성 연조직 질환이 있는 환자는 생검을 통해 생존 신경모세포종 존재를 문서화하여 질환 부위로 간주해야 합니다. 치료 중 또는 치료 완료 후 진행 발생 여부와 관계없이 새로운 연조직 질환 부위나 질환 진행의 방사선학적 증거가 있는 환자에게는 생검이 필요하지 않습니다.

    • 참고: 골수만 침범한 질환이 있는 환자는 적격하지 않습니다. 소변 카테콜아민만 상승한 환자(즉, ULN의 2배 초과)도 본 연구에 적격하지 않습니다.
• 환자는 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 점수 0, 1 또는 2에 해당하는 수행 상태를 가져야 합니다. 만 16세 초과 환자에게는 Karnofsky, 만 16세 이하 환자에게는 Lansky 점수를 사용하십시오.
• 본 연구의 목적상, "화학면역요법"은 ANBL1221, ANBL1821, ANBL17P1, ANBL2131, ANBL19P1에서 사용된 것과 유사한 용량의 세포독성 화학요법과 결합된 항-GD2 항체를 활용하는 요법으로 정의됩니다.

• 환자는 이전에 화학면역요법 포함 요법을 하나, 그리고 하나만 받았어야 합니다.

  • 참고: ANBL2131 Arm B 치료 또는 화학요법과 결합된 항-GD2 항체를 포함하는 유사 요법을 받은 후 화학면역요법으로 연장 유도를 받은 환자(화학면역요법이 재발, 진행, 또는 불량한 유도 종료 반응에 대해 투여되었는지 여부와 관계없이)는 두 가지 화학면역요법 요법을 받은 것으로 간주됩니다. 이러한 환자는 본 시험에 적격하지 않습니다.

• 환자는 일선 치료를 포함하여 이전 치료 라인을 두 개 초과하여 받아서는 안 됩니다.

  • 표준 고위험 유도(연장 유도 포함 여부와 관계없이) 후 통합 및 통합 후 면역요법(에플로르니틴[DFMO] 지속 치료 포함 여부와 관계없이)은 하나의 치료 라인으로 간주됩니다.

  • 연장 유도 없이 ANBL2131 Arm B 유도 후 통합 및 통합 후 면역요법(DFMO 지속 치료 포함 여부와 관계없이)은 하나의 치료 라인으로 간주됩니다.

    • 참고: ANBL2131 Arm B 유도 및 연장 유도는 화학면역요법 요법 수 계산 목적상 두 가지 별도 요법으로 간주됩니다. 또한, 화학요법과 결합된 항-GD2 항체를 포함하는 ANBL2131 Arm B 치료 또는 유사 요법을 받은 후 Arm B 또는 유사 치료 후 또 다른 재발 치료 라인을 받은 환자도 적격하지 않습니다.

  • 재발 상황에서, 하나의 치료 라인은 최소 하나의 화학면역요법 주기 투여(화학면역요법의 연속 주기 수에 제한 없음)로 간주됩니다.

    • 참고: 화학요법 요법 또는 항-GD2 항체 변경은 추가 화학면역요법 라인으로 간주되며, 이러한 환자는 시험에 적격하지 않습니다.

  • 원발성 불응성 질환에 대한 연장 유도 또는 통합 전 치료 강화로 화학면역요법이 사용된 불응성 상황에서, 하나의 치료 라인은 최소 4개의 화학면역요법 주기 투여(화학면역요법의 연속 주기 수에 제한 없음)로 간주됩니다.

    • 참고: 화학요법 요법 또는 항-GD2 항체 변경은 추가 화학면역요법 라인으로 간주되며, 이러한 환자는 시험에 적격하지 않습니다.
• 본 연구 참여 전, 환자는 모든 이전 화학요법, 면역요법 또는 방사선요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되었어야 합니다.
• 골수억제 화학요법: 본 연구 등록 14일(2주) 이내에 투여받아서는 안 됩니다.
• 생물학적 제제(항종양제): 골수억제로 알려지지 않은 항암제(예: 혈소판 또는 ANC 수치 감소와 관련되지 않음): 제제 마지막 투여 후 ≥7일. 상업용 및 1상 연구용 제제 분류는 Developmental Therapeutics Committee(DVL) 홈페이지를 참조하십시오.
• 항체: 항체 마지막 투여 주입 후 ≥21일이 경과해야 하며, 이전 항체 요법 관련 독성이 등급 ≤1로 회복되어야 합니다.

• 방사선 치료(RT):

  • 소조사면 방사선 후 ≥7일; 대조사면 방사선 치료(즉, 전신 조사, 두개척추, 전복부, 전폐, >50% 골수 공간) 후 ≥12주; 기타 상당한 골수 방사선 후 ≥6주
  • 이전에 방사선 조사를 받은 병변은 방사선 후 진행의 방사선학적 증거가 있거나 방사선 후 시행한 생검에서 생존 신경모세포종이 확인되지 않는 한 표적 병변으로 사용할 수 없습니다. 연구 중 완화 목적 방사선은 허용되지 않습니다.
• 줄기세포 이식(SCT): 자가 줄기세포 이식 또는 줄기세포 주입(요벤구안 I-131[131I-MIBG] 요법 후 지원 치료로 주입된 줄기세포 포함) 후 ≥6주가 지난 환자는 혈액학적 및 기타 적격 기준이 충족되는 한 적격입니다.

• 131I-MIBG 요법: 이전에 재발/불응성 질환 또는 불량한 유도 종료 반응에 대해 131I-MIBG 요법을 받은 환자는 적격하지 않습니다.

  • 계획된 일선 유도 치료의 일환으로 이전에 131I-MIBG 요법을 받은 경우(예: ANBL09P1, ANBL1531)는 허용됩니다. 치료적 131I-MIBG 후 ≥6주가 지난 환자는 다른 모든 적격 기준이 충족되는 경우 적격입니다.
• 성장 인자: 환자는 본 연구 등록 14일 이내에 장기작용 골수성 성장 인자(예: 페그필그라스팀)를 투여받아서는 안 됩니다. 단기작용 골수성 성장 인자 또는 혈소판 성장 인자/자극제(예: 로미플로스팀, 엘트롬보파그) 투여 후 7일이 경과해야 합니다.
• 정맥내 면역글로불린(IVIG): 환자는 연구 등록 14일 이내에 IVIG를 투여받아서는 안 됩니다.
• 6개월 이내에 검출 불가능한 바이러스 부하를 가진 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받는 알려진 HIV 감염 환자는 본 시험에 적격입니다.

• 말초 절대 호중구 수(ANC) ≥1000/uL(등록 7일 이내 수행)

  • 신경모세포종 골수 침범이 알려진 환자는 최소 ANC 및 수혈 독립적 혈소판 수 기준이 충족되는 경우 적격입니다.

• 혈소판 수 ≥100,000/uL(수혈 독립적)(등록 7일 이내 수행)

  • 신경모세포종 골수 침범이 알려진 환자는 최소 ANC 및 수혈 독립적 혈소판 수 기준이 충족되는 경우 적격입니다.

• 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌 기준: (등록 7일 이내 수행)

  • 연령: 1세 ~ <2세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.6(남성) 0.6(여성)
  • 연령: 2세 ~ <6세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.8(남성) 0.8(여성)
  • 연령: 6세 ~ <10세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1(남성) 1(여성)
  • 연령: 10세 ~ <13세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.2(남성) 1.2(여성)
  • 연령: 13세 ~ <16세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.5(남성) 1.4(여성)
  • 연령: ≥16세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.7(남성) 1.4(여성) 또는 - 24시간 요 크레아티닌 청소율 ≥60 mL/min/1.73 m^2 또는 - 사구체 여과율(GFR) ≥60 mL/min/1.73 m^2. 적격성 확인에 사용되는 경우, GFR은 핵혈액 샘플링 방법 또는 직접 소분자 청소 방법(아이오탈라메이트 또는 기관 표준에 따른 다른 분자)을 사용하여 측정해야 합니다.
  • 참고: 혈청 크레아티닌, 시스타틴 C 또는 기타 추정치로부터 계산된 추정 GFR(eGFR)은 적격성 결정에 허용되지 않습니다.
• 총 빌리루빈 ≤연령별 ULN의 1.5배 또는 문서화된 길베르트 증후군 환자의 경우 ≤3.0 mg/dL(등록 7일 이내 수행)

• 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT)(알라닌 아미노전이효소[ALT]) ≤135 U/L(등록 7일 이내 수행)

  • 참고: 본 연구의 목적상, SGPT(ALT)의 ULN은 45 U/L로 설정되었습니다.
• 심초음파(ECHO)에 의한 단축율 ≥27%, 또는 ECHO 또는 등급화 방사성핵종 검사에 의한 박출율 ≥50%(등록 및 연구 치료 시작 21일 이내 획득)
• 휴식 시 호흡곤란 증거 없음, 운동 불내성 없음, 만성 산소 요구 없음, 맥박 산소 측정 임상적 적응증이 있는 경우 실내 공기 맥박 산소 포화도 >94%. 검사에 협조 가능한 환자의 경우 정상 폐기능 검사(일산화탄소에 대한 폐확산 능력[DLCO] 포함)가 확인 임상적 적응증이 있는 경우 필요합니다. 호흡기 증상이 없는 환자의 경우, 완전한 폐기능 검사(PFT)는 필요하지 않습니다(등록 및 연구 치료 시작 21일 이내 획득).
• 중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 환자는 연구 등록 시 활동성 CNS 질환의 임상적 또는 방사선학적 증거가 없어야 합니다. 경련 장애가 있는 환자는 항경련제를 복용 중이고 잘 조절되는 경우 등록할 수 있습니다.
• CNS 독성 ≤등급 2

제외 기준:

• 동종 줄기세포 치료를 받은 환자는 제외됩니다.
• 환자는 등록 최소 7일 전부터 약리학적 용량의 전신 스테로이드에서 벗어나 있어야 합니다. 본 연구 치료 중 약리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드가 필요하거나 필요할 가능성이 있는 환자는 적격하지 않습니다. 유일한 예외는 알레르기성 수혈 반응을 피하기 위해 혈액 제제 투여 전 투약으로 하이드로코르티손 2 mg/kg 이하(또는 대체 코르티코스테로이드의 등가 용량)가 필요한 것으로 알려진 환자입니다. 천식 치료를 위한 전통적 용량의 흡입 스테로이드 사용은 허용되며, 알려진 부신 기능 부전 환자를 위한 생리학적 용량의 스테로이드 사용도 허용됩니다. 기타 면역억제제(예: 사이클로스포린, 타크로리무스)를 복용 중인 환자는 적격하지 않습니다.
• 치료받지 않은 CNS 질환이 있는 환자는 제외됩니다. CNS 질환이 적절히 치료된 경우(예: 수술적 절제 및 방사선; 또는 방사선 단독) 그리고 CNS에서 진행 증거가 없는 경우, 환자는 적격입니다.
• 약물 관련 독성으로 인해 항-GD2 요법 또는 사르가르모스팀(GM-CSF)을 영구적으로 중단해야 했던 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
• 등급 4 알레르기 반응 또는 디누툭시맙, 디누툭시맙-베타, 또는 사르가르모스팀(GM-CSF) 영구적 중단을 필요로 한 기타 약물 관련 독성 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
• 골수이형성증후군 또는 신경모세포종 이외의 다른 악성종양이 있는 환자는 제외됩니다.
• 이전에 이베르도마이드에 노출된 환자는 제외됩니다.
• 다른 면역조절제(예: 탈리도마이드, 레날리도마이드, 또는 포말리도마이드)에 대한 심각한 알레르기 반응 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
• 경구/비위관/위루관 약물을 복용할 수 없는 환자는 본 시험에 적격하지 않습니다. 또한, 만성 위장관 질환(예: 염증성 장질환) 또는 상당한 장 절제로 인해 적절한 경구 약물 흡수를 방해하는 심한 흡수장애가 있는 환자는 제외됩니다.
• 환자는 연구 등록 최소 7일 전부터 페니토인, 페노바르비탈, 또는 카르바마제핀을 포함하되 이에 국한되지 않는 효소 유도 항경련제를 투여받아서는 안 됩니다. 가바펜틴, 발프로산, 또는 레베티라세탐과 같은 비효소 유도 항경련제를 복용 중인 환자는 적격입니다.
• 연구 등록 14일 이내에 CYP3A4의 강력한 유도제 또는 억제제 약물을 투여받은 환자는 적격하지 않습니다.
• 이전에 비유발 혈전증/혈전색전증 사건 병력이 있는 환자는 적격하지 않습니다. 유발 혈전증/혈전색전증 사건 병력이 있는 환자(예: 중심정맥관 관련)는 더 이상 항응고제가 필요하지 않거나 첫 연구 치료 용량 전 최소 6주 동안 안정적인 항응고제 치료 용량을 유지하고 있으며 혈전증/혈전색전증 사건 또는 항응고제 요법으로 인한 합병증이 없는 경우 적격입니다.
• 조절되지 않은 감염이 있는 환자는 적격하지 않습니다.
• 말초 신경병증 ≥등급 2인 환자는 제외됩니다.
• 상세 제외 기준으로 다루지 않으며 연구 약제 작용을 방해하거나 연구 치료로 인한 독성 심각도를 상당히 증가시킬 것으로 예상되는 중대한 동반 질환(암 또는 그 치료와 무관한 지속적인 심각한 의학적 문제)이 있는 환자는 적격하지 않습니다.
• 유도 또는 연장 유도 중 화학면역요법 기간 동안 또는 완료 후 30일 이내에 질환 진행을 경험한 환자는 연구에 적격하지 않습니다.
• 임신한 여성 환자는 여러 연구 약제에 대해 태아 독성 및 기형 유발 효과가 보고되었으므로 적격하지 않습니다. 가임 능력이 있는 개인에게는 임신 검사 및 월별 상담이 필요합니다. 남성 환자는 연구 참여 중, 용량 중단 기간, 그리고 연구 중단 후 최소 28일 동안 완전한 금욕을 실천하거나 가임 능력이 있는 개인(IOCBP)과 성적 접촉 시 콘돔 사용에 동의해야 하며, 성공적인 정관수술을 받은 경우에도 동일합니다.
• 영아 수유를 계획하는 수유 중 여성은 적격하지 않습니다.
• 가임 능력이 있는 성적으로 활동적인 환자 중 연구 치료 시작 최소 7일 전부터, 연구 치료 전체 기간 동안, 용량 중단 기간 동안, 그리고 이베르도마이드 마지막 투여 후 최소 28일 동안 중단 없이 두 가지 효과적인 피임 방법을 동시에 사용하기로 동의하지 않은 환자는 적격하지 않습니다. 두 가지 피임 방법에는 하나의 고효율 방법과 하나의 추가 효과적 방법이 포함되어야 합니다.
• 모든 환자 및/또는 그 부모 또는 법적 보호자는 서면 동의서에 서명해야 합니다.
• 모든 기관, 식품의약국(FDA), 및 국립암연구소(NCI)의 인간 연구 요건이 충족되어야 합니다.