再発／難治性リンパ系悪性腫瘍に対するCAR.70-エンジニアドIL15-トランスデュースドTGFBR2ノックアウト臍帯血由来NK細胞の第I相バスケット試験

対象条件:

1. 18〜75歳。

2. 再発性B細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）、ホジキンリンパ腫（HL）、T細胞非ホジキンリンパ腫（T-NHL）、または難治性再発性B細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL）の診断。定義は以下の通り：

   • B-NHL：1つ以上の救済療法の失敗、およびCAR-T療法の失敗または不適格。
   • HLおよびT-NHL：1つ以上の救済療法の失敗、または過去の造血幹細胞移植（SCT）。
   • ALL：2つ以上の治療ライン後も活動性疾患（芽球＞5％、または多変数フローサイトメトリーによる測定でMRD陽性＞0.1％）。 B-ALL患者は、CAR-T細胞療法の失敗または不適格であること。 FDA承認の標的療法が存在する変異（例：BCR-ABL）を有する患者は、少なくとも1つのそのような薬剤を投与されていること。
3. 事前登録サンプルにおけるCD70発現が、免疫組織化学またはフローサイトメトリーで測定して≧20％。
4. 測定可能な疾患。PET/CTスキャンで少なくとも1つの組織学的に確認された高代謝性病変を有すること。
5. ECOG PS ≦ 2（カルノフスキー指数≧60％）。
6. 適切な血液検査値（白血球数≧2,000/μL、ヘモグロビン≧8 g/dL、血小板数≧50,000/μL）。
7. クレアチニンクリアランス≧30 mL/分。
8. ALTおよび/またはAST ≦ 3×ULN、ビリルビンおよびALP ≦ 2×ULN。
9. FEV1、FVC、DLCOc ≧ 50％。
10. 左室駆出率（LVEF）≧40％、活動性不整脈なし。
11. 妊娠可能な女性の場合、妊娠中または授乳中でなく、登録前に尿または血清妊娠検査が陰性であることが必要。
12. 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある患者は、適応があれば抑制療法でHBVウイルス量が検出限界以下であること。
13. C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴がある患者は、治療済みで治癒していること。 HCV感染で治療中の患者は、HCVウイルス量が検出限界以下であれば対象となる。
14. 治療済みの脳転移患者は、中枢神経系（CNS）指向療法後のフォローアップ脳画像で進行の証拠がない場合に対象となる。
15. 既往または併存する悪性腫瘍の自然経過または治療が、試験レジメンの安全性または有効性評価に干渉しない患者は、この試験の対象となる。
16. 心疾患の既知の既往歴または現在の症状がある患者、または心毒性薬剤による治療歴がある患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床的リスク評価を受けること。 この試験の対象となるためには、患者はクラス2B以上であること。

17. CAR-NK細胞が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明である。 この理由および本試験で使用されるフルダラビンとシクロホスファミド、ならびに他の治療薬が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、試験開始前および試験参加期間中に適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲、付録1参照）を使用することに同意しなければならない。 （妊娠評価ポリシーMD Anderson施設方針 # CLN1114参照）。

    • これは、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性患者を含み、以下のいずれかの除外要因がない限り適用される：
    • 閉経後（12か月以上連続で月経なし）。
    • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往歴。
    • 卵巣機能不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲、骨盤全体放射線療法を受けた者）。
    • 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の既往歴。
    • 承認された避妊法（付録1参照）は以下の通り：ホルモン避妊（避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊器具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、被験者/パートナーの精管切除後、インプラントまたは注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤の併用。

    試験全体および薬剤のウォッシュアウト期間中に性行為を行わないことは許容される慣行である。ただし、周期的禁欲、リズム法、および体外射精法は許容される避妊法ではない。 女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートナーがこの研究に参加している間に、直ちに担当医に通知すること。

    • このプロトコルで治療または登録された男性も、試験前、試験参加期間中、およびCAR NK細胞投与完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意しなければならない。

18. 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する意思と能力。
19. 長期フォローアッププロトコルPA17-0483への同意書に署名し、様々な規制当局に対する施設の責任を果たすことに同意。

除外条件:

1. 完全寛解（CR）状態で測定可能な病変のないリンパ腫またはALL。
2. 研究薬初回投与4週間以内の大手術。
3. 研究参加に関連するリスクを増大させる可能性のあるその他の重篤または制御不能な疾患または状態。
4. 治療済みの子宮頸部上皮内腫瘍および非メラノーマ皮膚がんを除き、活動性が知られているその他の悪性腫瘍。
5. 過去の治療による≧3度の非血液学的毒性で、≦2度まで改善していないもの。
6. 活動性B型肝炎（活動性キャリア（HBsAg陽性）またはウイルス血症（HBV DNA≧10,000コピー/mL、または≧2,000 IU/mL））、またはC型肝炎（HCV RNA PCRによる検出可能なウイルス量）。
7. 経静脈的抗菌薬を必要とする活動性感染症。
8. HIV感染。
9. 過去2週間以内の抗がん剤、試験薬または承認薬による治療。
10. 活動性CNS関与（未治療の実質性脳転移または脳脊髄液の陽性細胞診）。
11. 余命≦6か月。