Fase 1 Mandstudie van CAR.70-gemodificeerde IL15-getransduceerde met TGFBR2 Knock Out navelstrengbloed-afgeleide NK-cellen voor recidiverende/refractaire lymfoïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. 18-75 jaar oud.

2. Diagnose van recidiverend B-NHL, HL, T-NHL of B-ALL in refractair recidief, gedefinieerd als:

   • B-NHL: Falen van ≥ 1 reddingslijn en falen van of niet in aanmerking komen voor CAR-T.
   • HL en T-NHL: Falen van ≥ 1 reddingslijn of eerdere SCT.
   • ALL: Actieve ziekte (>5% blasten of positieve MRD op een niveau van >0,1% gemeten door multiparameter flowcytometrie) na ≥ 2 twee lijnen therapie. Patiënten met B-ALL moeten ofwel gefaald hebben of niet in aanmerking komen voor CAR-T-celtherapie. Patiënten met mutaties waarvoor door de FDA goedgekeurde doelgerichte therapieën bestaan (bijv. BCR-ABL) moeten ook ten minste één van dergelijke middelen hebben ontvangen.
3. Expressie van CD70 in het voor-inschrijving monster ≥ 20% gemeten door immunohistochemie of flowcytometrie.
4. Meetbare ziekte, gedefinieerd door ≥ 1 histologisch bevestigde hypermetabole laesie op PET/CT-scan.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Voldoende bloedwaarden (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, bloedplaatjes ≥ 50K).
7. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min.
8. ALT en/of AST ≤ 3 x ULN, en bilirubine en ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC en DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, zonder actieve aritmieën.
11. Indien vrouw in de vruchtbare leeftijd, mag zij niet zwanger zijn of borstvoeding geven en is een negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor inschrijving vereist.
12. Voor patiënten met aanwijzingen voor chronische hepatitis B-virus (HBV) infectie, moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn onder onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV) infectie moeten zijn behandeld en genezen. Voor patiënten met HCV-infectie die nog onder behandeling zijn, komen zij in aanmerking als zij een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben.
14. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen aanwijzingen voor progressie toont.
15. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime niet verstoort, komen in aanmerking voor deze studie.
16. Patiënten met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie hebben ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.

17. De effecten van CAR-NK-cellen op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat fludarabine en cyclofosfamide, evenals andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt, bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding, zie Bijlage 1) voorafgaand aan studie-inschrijving en gedurende de deelname aan de studie. (Raadpleeg het Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114).

    • Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft die een van de volgende kan zijn:
    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
    • Voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
    • Ovariumfalen (Follikelstimulerend hormoon en Oestradiol in menopauzale bereik, die hele bekkenbestralingstherapie hebben ontvangen).
    • Voorgeschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
    • Goedgekeurde methoden van geboortebeperking (zie Bijlage 1) zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (bijv. pil, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, onderwerp/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel.

    Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de geneesmiddeluitwasperiode is een acceptabele praktijk; echter periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingmethode zijn geen acceptabele methoden van geboortebeperking. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

    • Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan de studie, gedurende de deelname aan de studie, en 4 maanden na voltooiing van CAR NK-celtoediening.

18. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd document te begrijpen en bereidheid dit te ondertekenen.
19. Akkoord met het ondertekenen van toestemming voor het langetermijnfollow-upprotocol PA17-0483 om aan de institutionele verantwoordelijkheden jegens diverse regelgevende instanties te voldoen.

Exclusiecriteria:

1. Lymfoom of ALL in CR zonder meetbare ziekteplaatsen.
2. Grote chirurgie <4 weken voor de eerste dosis studiegeneesmiddel.
3. Elke andere ernstige of ongecontroleerde ziekte of aandoening die het risico geassocieerd met studiedeelname kan verhogen.
4. Elke andere bekende actieve maligniteit, met uitzondering van behandelde cervicale intra-epitheliale neoplasie en niet-melanoom huidkanker.
5. Graad ≥ 3 niet-hematologische toxiciteit van eerdere therapie die niet is verbeterd tot graad ≤ 2.
6. Actieve hepatitis B, ofwel actieve drager (HBsAg +) of viremisch (HBV DNA ≥10.000 kopieën/mL, of ≥2.000 IE/mL), of hepatitis C (detecteerbare virale lading door HCV RNA PCR).
7. Actieve infectie die parenterale antibiotica vereist.
8. HIV-infectie.
9. Behandeling binnen de afgelopen 2 weken met enig antikankermiddel, onderzoeks- of goedgekeurd.
10. Actieve CZS-betrokkenheid (onbehandelde parenchymale hersenmetastase of positieve cytologie van cerebrospinale vloeistof).
11. Levensverwachting ≤ 6 maanden.