Studio di Fase 1 a Cesto di Cellule NK Derivate da Sangue del Cordone Ombelicale Ingegnerizzate con CAR.70 e Trasdotte con IL15 con Knock Out di TGFBR2 per Neoplasie Linfoidi Recidivanti/Refrattarie

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni.

2. Diagnosi di B-NHL, HL, T-NHL o B-ALL recidivante in recidiva refrattaria, definita come:

   • B-NHL: Fallimento di ≥ 1 linea di salvataggio e fallimento o ineleggibilità per CAR-T.
   • HL e T-NHL: Fallimento di ≥ 1 linea di salvataggio o precedente SCT.
   • ALL: Malattia attiva (>5% di blasti o MRD positivo a un livello >0,1% misurato mediante citometria a flusso multiparametrica) dopo ≥ 2 linee di terapia. I pazienti con B-ALL devono aver fallito o essere ineleggibili per la terapia con cellule CAR-T. I pazienti che presentano mutazioni per le quali esistono terapie mirate approvate dalla FDA (ad es., BCR-ABL) devono aver ricevuto almeno uno di tali agenti.
3. Espressione di CD70 nel campione pre-iscrizione ≥ 20% misurata mediante immunoistochimica o citometria a flusso.
4. Malattia misurabile, definita da ≥ 1 lesione ipermetabolica confermata istologicamente alla PET/TC.
5. PS ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Emocromo adeguato (GB ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, piastrine ≥ 50K).
7. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min.
8. ALT e/o AST ≤ 3 x ULN, e bilirubina e ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC e DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, senza aritmie attive.
11. Se donna in età fertile, non deve essere incinta o allattare ed è richiesto un test di gravidanza urinario o sierologico negativo prima dell'iscrizione.
12. Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), il carico virale dell'HBV deve essere non rilevabile sotto terapia soppressiva, se indicato.
13. I pazienti con anamnesi di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV ancora in trattamento, sono eleggibili se hanno un carico virale dell'HCV non rilevabile.
14. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
15. I pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non interferisce con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
16. I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di cardiopatia, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione clinica del rischio di funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti dovrebbero essere in classe 2B o migliore.

17. Gli effetti delle cellule CAR-NK sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché fludarabina e ciclofosfamide, così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio, sono noti essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera di controllo delle nascite; astinenza, vedi Appendice 1) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:
    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥ 12 mesi consecutivi).
    • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
    • Anamnesi di legatura delle tube bilaterale o altro procedimento di sterilizzazione chirurgica.
    • I metodi approvati di controllo delle nascite (vedi Appendice 1) sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida.

    Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata dello studio e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

    • Anche gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di cellule CAR NK.

18. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
19. Acconsentire a firmare il consenso al protocollo di follow-up a lungo termine PA17-0483 per adempiere alle responsabilità istituzionali verso varie agenzie regolatorie.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma o ALL in RC senza siti di malattia misurabili.
2. Chirurgia maggiore <4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Qualsiasi altra malattia o condizione grave o non controllata che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio.
4. Qualsiasi altra neoplasia nota essere attiva, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale trattata e del cancro della pelle non melanoma.
5. Tossicità non ematologica di grado ≥ 3 da terapia precedente che non è migliorata a grado ≤ 2.
6. Epatite B attiva, sia portatore attivo (HBsAg +) che viremico (DNA HBV ≥10.000 copie/mL, o ≥2.000 UI/mL), o epatite C (carico virale rilevabile mediante PCR RNA HCV).
7. Infezione attiva che richiede antibiotici per via parenterale.
8. Infezione da HIV.
9. Trattamento entro le 2 settimane precedenti con qualsiasi agente antitumorale, sperimentale o approvato.
10. Coinvolgimento attivo del SNC (metastasi cerebrale parenchimale non trattata o citologia positiva del liquido cerebrospinale).
11. Aspettativa di vita ≤ 6 mesi.