Faasi 1 Kori-tutkimus CAR.70-suunnitelluista IL15-sisäisistä TGFBR2-knock out -kudoksista peräisin olevista NK-soluista relapsoituneisiin/refraktoriin limfoomisairauksiin

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–75-vuotias.

2. Diagnoosi relapsoituneesta B-NHL:stä, HL:stä, T-NHL:stä tai B-ALL:sta refraktoarissa relapsissa, määriteltynä seuraavasti:

   • B-NHL: Epäonnistunut ≥ 1 pelastuslinja ja CAR-T-hoidon epäonnistuminen tai kelpoisuuden puute.
   • HL ja T-NHL: Epäonnistunut ≥ 1 pelastuslinja tai aiempi siirto.
   • ALL: Aktiivinen sairaus (>5% blasteja tai positiivinen MRD tasolla >0,1% mitattuna moniparametrisella virtaussytometrialla) vähintään kahden terapialinjan jälkeen. Potilailla, joilla on B-ALL, on joko epäonnistunut CAR-T-soluterapia tai he eivät ole siihen kelvollisia. Potilailla, joilla on mutaatioita, joille on FDA-hyväksyttyjä kohdennettuja hoitoja (esim. BCR-ABL), on myös saatava vähintään yksi tällainen lääke.
3. CD70:n ilmentyminen ennen rekisteröintiä otetussa näytteessä ≥ 20 % mitattuna immunohistokemialla tai virtaussytometrialla.
4. Mitattu sairaus, määriteltynä vähintään yksi histologisesti varmistettu hypermetabolinen leesio PET/CT-kuvauksessa.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %).
6. Riittävät veriarvot (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dl, verihiutaleet ≥ 50K).
7. Kreatiniinipuhdistus ≥ 30 ml/min.
8. ALT ja/tai AST ≤ 3 × yläraja, ja bilirubiini sekä ALP ≤ 2 × yläraja.
9. FEV1, FVC ja DLCOc ≥ 50 %.
10. LVEF ≥ 40 %, ilman aktiivisia rytmihäiriöitä.
11. Jos nainen on hedelmällisessä iässä, hän ei saa olla raskaana tai imettävä ja häneltä vaaditaan negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti ennen rekisteröintiä.
12. Potilailla, joilla on kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) infektion todisteita, HBV-viruskuorman on oltava havaitsematon tukiterapiassa, mikäli soveltuu.
13. Potilailla, joilla on hepatiitti C -viruksen (HCV) infektiohistoria, on oltava hoidettu ja parantunut. Potilaat, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat vielä hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
14. Hoidetuista aivometastaaseista kärsivät potilaat ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvantaminen ei osoita etenemistä.
15. Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonken luonnollinen kehitys tai hoito ei häiritse tutkittavan hoitosuunnitelman turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
16. Potilailla, joilla on tunnettu sydäntautihistoria tai nykyisiä sydäntautioireita, tai hoidonhistoria kardiotoksisilla lääkkeillä, tulisi olla kliininen sydämen toiminnan riskinarviointi New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen avulla. Ollakseen kelvollinen tähän tutkimukseen, potilaan tulisi olla luokassa 2B tai parempi.

17. CAR-NK-solujen vaikutukset kehittyvään ihmissikiöön ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettävät fludarabiini ja syklofosfamidi sekä muut terapiaset ovat tiedetysti teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai esteellinen ehkäisymenetelmä; pidättäytyminen, katso liite 1) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimuksen ajan. (Katso Raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisesta (mahdollisesti jo 8-vuotiaana) 55 vuoden ikään, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkemistekijää, joka voi olla yksi seuraavista:
    • Vaihdevuosien jälkeen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan).
    • Historia kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munasarjojen ja munatorvien poistosta.
    • Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella, ja jotka ovat saaneet kokovatsa-alueen sädehoitoa).
    • Historia molemminpuolisesta munatorvien sitomisesta tai muusta kirurgisesta sterilointimenetelmästä.
    • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät (katso liite 1) ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, ihon läpi annettava laastari, emätinrengas), kohdun sisäinen laite (IUD), munatorvien sitominen tai kohdunpoisto, potilaan/kumppanin vasektomia jälkeen, implantoitavat tai injektoitavat ehkäisymenetelmät sekä kondomit lisättynä siittiöitä tuhoavalla aineella.

    Seksuaalisen aktiivisuudesta pidättäytyminen koko tutkimuksen ja lääkkeen pesuajan ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin säännöllinen pidättäytyminen, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.

    • Miehille, joita hoidetaan tai jotka rekisteröidään tässä pöytäkirjassa, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta CAR-NK-solujen antamisen päätyttyä.

18. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
19. Suostumus allekirjoittaa pitkän aikavälin seurantapöytäkirjan PA17-0483 suostumus täyttääkseen laitoksen vastuut eri sääntelyviranomaisille.

Poissulkemiskriteerit:

1. Lymfooma tai ALL täydellisessä remissiossa ilman mitattavia sairauden paikkoja.
2. Suuri leikkaus <4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
3. Mikä tahansa muu vakava tai hallitsematon sairaus tai tila, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä.
4. Mikä tahansa muu tiedetysti aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta hoidettua kohdunkaulan intraepiteelistä neplasiaa ja ei-melanoomaa ihosyöpää.
5. Aste ≥ 3 ei-hematologinen myrkyllisyys aiemmasta hoidosta, joka ei ole parantunut asteeseen ≤ 2.
6. Aktiivinen hepatiitti B, joko aktiivinen kantaja (HBsAg +) tai vireeminen (HBV-DNA ≥ 10 000 kopiota/ml tai ≥ 2 000 IU/ml), tai hepatiitti C (havaittava viruskuorma HCV-RNA-PCR:llä).
7. Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja.
8. HIV-infektio.
9. Hoito viimeisen 2 viikon aikana millä tahansa syöpälääkkeellä, tutkittavalla tai hyväksytyllä.
10. Aktiivinen CNS-osallistuminen (hoitamaton aivoparenkyymin metastaasi tai positiivinen selkäydinnesteen sytologia).
11. Elinajanodote ≤ 6 kuukautta.