Phase-1-Korbstudie von CAR.70-modifizierten IL15-transduzierten TGFBR2-Knockout-NK-Zellen aus Nabelschnurblut für rezidivierende/refraktäre lymphoide Malignome

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–75 Jahre.

2. Diagnose eines rezidivierten B-NHL, HL, T-NHL oder B-ALL im refraktären Rezidiv, definiert als:

   • B-NHL: Versagen von ≥ 1 Salvage-Linie und Versagen von oder Ungeeignetheit für CAR-T.
   • HL und T-NHL: Versagen von ≥ 1 Salvage-Linie oder vorherige SCT.
   • ALL: Aktive Erkrankung (>5% Blasten oder positive MRD auf einem Level von >0,1% gemessen durch Multiparameter-Durchflusszytometrie) nach ≥ 2 Therapielinien. Patienten mit B-ALL müssen entweder versagt haben auf oder ungeeignet sein für CAR-T-Zelltherapie. Patienten mit Mutationen, für die FDA-genehmigte zielgerichtete Therapien existieren (z.B. BCR-ABL), müssen mindestens ein solches Mittel erhalten haben.
3. Expression von CD70 in der Vor-Einschluss-Probe ≥ 20% gemessen durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie.
4. Messbare Erkrankung, definiert durch ≥ 1 histologisch bestätigte hypermetabolische Läsion im PET/CT-Scan.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Ausreichende Blutwerte (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, Thrombozyten ≥ 50K).
7. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min.
8. ALT und/oder AST ≤ 3 x ULN, und Bilirubin und ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC und DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, ohne aktive Arrhythmien.
11. Wenn weiblich und gebärfähig, darf sie nicht schwanger oder stillend sein und muss vor Einschluss einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
12. Für Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
13. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die noch in Behandlung sind, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
14. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Nachsorge-Bildgebung nach zentralnervensystem-gerichteter Therapie keine Hinweise auf Progression zeigt.
15. Patienten mit einer vorherigen oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes nicht beeinträchtigt, sind für diese Studie geeignet.
16. Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen von Herzerkrankungen oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.

17. Die Auswirkungen von CAR-NK-Zellen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Fludarabin und Cyclophosphamid sowie andere in dieser Studie verwendete therapeutische Mittel als teratogen bekannt sind, müssen gebärfähige Frauen und Männer sich einverstanden erklären, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit, siehe Anhang 1) zu verwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Dies schließt alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:
    • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
    • Ovarialinsuffizienz (Follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
    • Vorgeschichte von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
    • Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle (siehe Anhang 1) sind wie folgt: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid.

    Während der gesamten Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase keinen Geschlechtsverkehr zu haben, ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Falls eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger wird oder den Verdacht hat, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

    • Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen sich ebenfalls einverstanden erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der CAR-NK-Zell-Verabreichung angemessene Verhütungsmethoden zu verwenden.

18. Fähigkeit, ein schriftliches informiertes Dokument zu verstehen und zu unterschreiben.
19. Einwilligung, der Langzeit-Nachsorge-Protokoll PA17-0483 zuzustimmen, um die institutionellen Verpflichtungen gegenüber verschiedenen Aufsichtsbehörden zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Lymphom oder ALL in CR ohne messbare Krankheitsherde.
2. Größere Operation <4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Jede andere schwere oder unkontrollierte Erkrankung oder Zustand, der das Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme erhöhen könnte.
4. Jede andere bekannte aktive maligne Erkrankung, mit Ausnahme von behandelter zervikaler intraepithelialer Neoplasie und nicht-melanomem Hautkrebs.
5. Grad ≥ 3 nicht-hämatologische Toxizität von vorheriger Therapie, die sich nicht auf Grad ≤ 2 verbessert hat.
6. Aktive Hepatitis B, entweder aktiver Träger (HBsAg +) oder virämisch (HBV DNA ≥10.000 Kopien/mL oder ≥2.000 IE/mL), oder Hepatitis C (nachweisbare Viruslast durch HCV-RNA-PCR).
7. Aktive Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert.
8. HIV-Infektion.
9. Behandlung innerhalb der vorherigen 2 Wochen mit irgendeinem Anti-Krebs-Mittel, experimentell oder zugelassen.
10. Aktiver ZNS-Befall (unbehandelte parenchymale Hirnmetastase oder positive Zytologie von Cerebrospinalflüssigkeit).
11. Lebenserwartung ≤ 6 Monate.