Fas 1-korgstudie av CAR.70-konstruerade IL15-transducerade med TGFBR2 knock-out navelsträngsblod-härledda NK-celler för återkommande/refraktära lymfoida maligniteter

Inklusionskriterier:

1. 18–75 år.

2. Diagnos av återfallande B-NHL, HL, T-NHL eller B-ALL i refraktärt återfall, definierat som:

   • B-NHL: Misslyckande med ≥ 1 räddningslinje och misslyckande med eller otillgänglighet för CAR-T.
   • HL och T-NHL: Misslyckande med ≥ 1 räddningslinje eller tidigare stamcellstransplantation (SCT).
   • ALL: Aktiv sjukdom (>5% blaster eller positiv MRD på nivå >0,1% mätt med multiparameterflödescytometri) efter ≥ 2 behandlingslinjer. Patienter med B-ALL måste ha misslyckats med eller vara otillgängliga för CAR-T-cellsterapi. Patienter som har mutationer för vilka det finns FDA-godkända riktade terapier (t.ex. BCR-ABL) måste också ha fått minst ett sådant läkemedel.
3. Uttryck av CD70 i provet före inkludering ≥ 20% mätt med immunohistokemi eller flödescytometri.
4. Mätbar sjukdom, definierad av ≥ 1 histologiskt bekräftad hypermetabol lesion på PET/CT-scanning.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Tillräckliga blodvärden (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, trombocyter ≥ 50K).
7. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
8. ALT och/eller AST ≤ 3 x ULN, och bilirubin och ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC och DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, utan aktiva arytmier.
11. Om kvinna i fertil ålder får hon inte vara gravid eller amma och måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest före inkludering.
12. För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virusinfektion (HBV) måste HBV-virusmängden vara odetekterbar under undertryckande terapi, om indikerat.
13. Patienter med tidigare hepatit C-virusinfektion (HCV) måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som fortfarande är under behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
14. Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljningshjärnavbildning efter CNS-riktad terapi inte visar tecken på progression.
15. Patienter med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte stör säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta regimen är berättigade för denna studie.
16. Patienter med känd historia eller nuvarande symptom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska läkemedel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad för denna studie bör patienten vara klass 2B eller bättre.

17. Effekterna av CAR-NK-celler på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom fludarabin och cyklofosfamid, samt andra terapeutiska agens som används i denna studie, är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet, se Bilaga 1) före studieinträde och under studieperioden. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten har en tillämplig exkluderande faktor som kan vara en av följande:
    • Postmenopausal (ingen mens under ≥ 12 på varandra följande månader).
    • Historia av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovarialsvikt (FSH och östradiol i menopausalt intervall, som har fått helbäckenstrålning).
    • Historia av bilateral tubarligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.
    • Godkända metoder för födelsekontroll (se Bilaga 1) är följande: Hormonell preventivmedel (t.ex. p-piller, injektion, implantat, transdermal plåster, vaginalring), intrauterin spiral (IUD), tubarligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel.

    Att inte delta i sexuell aktivitet under hela studieperioden och läkemedelsutspolningstiden är en acceptabel praxis; dock är periodisk avhållsamhet, rytmmetoden och utdragningsmetoden inte acceptabla metoder för födelsekontroll. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart.

    • Män behandlade eller inkluderade i detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien, under studieperioden och i 4 månader efter avslutad CAR-NK-celladministration.

18. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
19. Samtycker till att underteckna samtycke till uppföljningsprotokollet PA17-0483 för att uppfylla institutionella ansvar gentemot olika tillsynsmyndigheter.

Exklusionskriterier:

1. Lymfom eller ALL i CR utan mätbara sjukdomsfokus.
2. Större kirurgi <4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
3. Någon annan allvarlig eller okontrollerad sjukdom eller tillstånd som kan öka risken förknippad med studiedeltagande.
4. Någon annan känd aktiv malignitet, med undantag för behandlad cervikal intraepitelial neoplasi och icke-melanom hudcancer.
5. Grad ≥ 3 icke-hematologisk toxicitet från tidigare terapi som inte har förbättrats till grad ≤ 2.
6. Aktiv hepatit B, antingen aktiv bärare (HBsAg +) eller viremisk (HBV-DNA ≥10 000 kopior/mL, eller ≥2 000 IU/mL), eller hepatit C (detekterbar virusmängd med HCV-RNA-PCR).
7. Aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika.
8. HIV-infektion.
9. Behandling inom föregående 2 veckor med något antikancerläkemedel, undersökt eller godkänt.
10. Aktiv CNS-involvering (obehandlad parenkymal hjärnmetastas eller positiv cytologi av cerebrospinalvätska).
11. Livslängd ≤ 6 månader.