Estudio de fase 1 de canasta de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical con CAR.70, transducidas con IL15 y con eliminación del gen TGFBR2 para neoplasias linfoides recidivantes/refractarias

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 75 años.

2. Diagnóstico de recaída de LNH-B, HL, LNH-T o LLA-B en recaída refractaria, definido como:

   • LNH-B: Fracaso de ≥ 1 línea de rescate y fracaso o no elegibilidad para CAR-T.
   • HL y LNH-T: Fracaso de ≥ 1 línea de rescate o trasplante de células madre (SCT) previo.
   • LLA: Enfermedad activa (>5% de blastos o MRD positivo a un nivel >0,1% medido por citometría de flujo multiparamétrica) después de ≥ 2 líneas de terapia. Los pacientes con LLA-B deben haber fracasado o no ser elegibles para terapia con células CAR-T. Los pacientes con mutaciones para las cuales existen terapias dirigidas aprobadas por la FDA (ej., BCR-ABL) también deben haber recibido al menos uno de estos agentes.
3. Expresión de CD70 en la muestra previa al reclutamiento ≥ 20% medida por inmunohistoquímica o citometría de flujo.
4. Enfermedad medible, definida por ≥ 1 lesión hipermetabólica confirmada histológicamente en PET/TC.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Recuentos sanguíneos adecuados (GB ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, plaquetas ≥ 50K).
7. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min.
8. ALT y/o AST ≤ 3 x LSN, y bilirrubina y FA ≤ 2 x LSN.
9. FEV1, FVC y DLCOc ≥ 50%.
10. FEVI ≥ 40%, sin arritmias activas.
11. Si es mujer en edad fértil, no debe estar embarazada o amamantando y se requiere una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes del reclutamiento.
12. Para pacientes con evidencia de infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
13. Los pacientes con antecedentes de infección por virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para pacientes con infección por VHC aún en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
14. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
15. Los pacientes con un tumor maligno previo o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
16. Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser clase 2B o mejor.

17. Los efectos de las células CAR-NK en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque la fludarabina y la ciclofosfamida, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son conocidos por ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia, ver Apéndice 1) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo MD Anderson Política Institucional # CLN1114).

    • Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:
    • Posmenopáusica (sin menstruación durante ≥ 12 meses consecutivos).
    • Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral.
    • Fallo ovárico (hormona folículo-estimulante y estradiol en rango menopáusico, que han recibido radioterapia pélvica completa).
    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.
    • Los métodos aprobados de control de natalidad (ver Apéndice 1) son los siguientes: Anticoncepción hormonal (ej. píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y condones más espermicida.

    No participar en actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de retirada no son métodos aceptables de control de natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

    • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben acordar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de la administración de células CAR NK.

18. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
19. Aceptar firmar el consentimiento para el protocolo de seguimiento a largo plazo PA17-0483 para cumplir con las responsabilidades institucionales ante diversas agencias reguladoras.

Criterios de exclusión:

1. Linfoma o LLA en RC sin sitios de enfermedad medibles.
2. Cirugía mayor <4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Cualquier otra enfermedad o condición grave o no controlada que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio.
4. Cualquier otro tumor maligno conocido como activo, con la excepción de neoplasia intraepitelial cervical tratada y cáncer de piel no melanoma.
5. Toxicidad no hematológica de grado ≥ 3 de terapia previa que no haya mejorado a grado ≤ 2.
6. Hepatitis B activa, ya sea portador activo (HBsAg +) o virémico (ADN del VHB ≥10.000 copias/mL, o ≥2.000 UI/mL), o hepatitis C (carga viral detectable por PCR de ARN del VHC).
7. Infección activa que requiera antibióticos parenterales.
8. Infección por VIH.
9. Tratamiento dentro de las 2 semanas previas con cualquier agente antineoplásico, en investigación o aprobado.
10. Afectación activa del SNC (metástasis cerebral parenquimatosa no tratada o citología positiva de líquido cefalorraquídeo).
11. Esperanza de vida ≤ 6 meses.