Essai de phase 1 en panier de CAR.70-ingéniéré IL15-transduit avec TGFBR2 knock out de cellules NK dérivées du sang de cordon ombilical pour les tumeurs lymphoïdes récidivantes/réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 75 ans.

2. Diagnostic de lymphome B non hodgkinien (B-NHL), de maladie de Hodgkin (HL), de lymphome T non hodgkinien (T-NHL) ou de leucémie aiguë lymphoblastique B (B-ALL) en rechute réfractaire, défini comme :

   • B-NHL : Échec de ≥ 1 ligne de rattrapage et échec ou inéligibilité pour une thérapie CAR-T.
   • HL et T-NHL : Échec de ≥ 1 ligne de rattrapage ou greffe de cellules souches antérieure.
   • ALL : Maladie active (>5% de blastes ou MRD positif à un niveau >0,1% mesuré par cytométrie en flux multiparamétrique) après ≥ 2 lignes de thérapie. Les patients atteints de B-ALL doivent avoir échoué ou être inéligibles pour une thérapie par cellules CAR-T. Les patients présentant des mutations pour lesquelles il existe des thérapies ciblées approuvées par la FDA (par exemple, BCR-ABL) doivent également avoir reçu au moins un de ces agents.
3. Expression de CD70 dans l'échantillon pré-inclusion ≥ 20% mesurée par immunohistochimie ou cytométrie en flux.
4. Maladie mesurable, définie par ≥ 1 lésion hypermétabolique confirmée histologiquement sur un scanner TEP/CT.
5. PS ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
6. Numérations sanguines adéquates (GB ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, plaquettes ≥ 50K).
7. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min.
8. ALT et/ou AST ≤ 3 x LSN, et bilirubine et PAL ≤ 2 x LSN.
9. FEV1, FVC et DLCOc ≥ 50%.
10. FEVG ≥ 40%, sans arythmies actives.
11. Si femme en âge de procréer, elle ne doit pas être enceinte ou allaiter et doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant l'inclusion.
12. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
13. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients atteints d'infection par le VHC encore sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
14. Les patients avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
15. Les patients ayant un cancer antérieur ou concomitant dont l'histoire naturelle ou le traitement n'interfère pas avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
16. Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligible à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.

17. Les effets des cellules CAR-NK sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la fludarabine et le cyclophosphamide, ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai, sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence, voir Annexe 1) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude. (Référez-vous à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Cela inclut toutes les patientes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la patiente présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :
    • Post-ménopausée (pas de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).
    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculostimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
    • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
    • Les méthodes approuvées de contrôle des naissances (voir Annexe 1) sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide.

    Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pour la durée totale de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    • Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pour la durée de la participation à l'étude, et 4 mois après l'administration des cellules CAR NK.

18. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
19. Accepter de signer le consentement pour le protocole de suivi à long terme PA17-0483 afin de remplir les responsabilités institutionnelles envers diverses agences de réglementation.

Critères d'exclusion :

1. Lymphome ou ALL en rémission complète sans sites de maladie mesurables.
2. Chirurgie majeure <4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude.
3. Toute autre maladie ou condition sévère ou non contrôlée qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude.
4. Tout autre cancer connu comme actif, à l'exception de la néoplasie intraépithéliale cervicale traitée et du cancer de la peau non mélanome.
5. Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 due à un traitement antérieur qui ne s'est pas améliorée à un grade ≤ 2.
6. Hépatite B active, soit porteur actif (AgHBs +) ou virémique (ADN du VHB ≥ 10 000 copies/mL, ou ≥ 2 000 UI/mL), ou hépatite C (charge virale détectable par PCR ARN du VHC).
7. Infection active nécessitant des antibiotiques parentéraux.
8. Infection par le VIH.
9. Traitement dans les 2 semaines précédentes avec tout agent anticancéreux, expérimental ou approuvé.
10. Atteinte active du SNC (métastase cérébrale parenchymateuse non traitée ou cytologie positive du liquide céphalo-rachidien).
11. Espérance de vie ≤ 6 mois.