Estudo de Fase 1 em Cesta de Células NK Derivadas de Sangue do Cordão Umbilical CAR.70-Engenharia e Transduzidas com IL15 com Eliminação de TGFBR2 para Linfomas Recidivantes/Refratários

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos.

2. Diagnóstico de recidiva de B-NHL, HL, T-NHL ou B-ALL em recaída refratária, definido como:

   • B-NHL: Falência de ≥ 1 linha de salvamento e falha ou ineligibilidade para CAR-T.
   • HL e T-NHL: Falência de ≥ 1 linha de salvamento ou transplante de células estaminais (SCT) prévio.
   • ALL: Doença ativa (>5% de blastos ou MRD positivo a um nível >0,1% medido por citometria de fluxo multiparamétrica) após ≥ 2 linhas de terapia. Pacientes com B-ALL devem ter falhado ou ser inelegíveis para terapia com células CAR-T. Pacientes com mutações para as quais existem terapias direcionadas aprovadas pela FDA (por exemplo, BCR-ABL) também devem ter recebido pelo menos um desses agentes.
3. Expressão de CD70 na amostra pré-inscrição ≥ 20% medida por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.
4. Doença mensurável, definida por ≥ 1 lesão hipermetabólica confirmada histologicamente na PET/TC.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Hemograma adequado (leucócitos ≥ 2K, hemoglobina ≥ 8 g/dL, plaquetas ≥ 50K).
7. Clearance de creatinina ≥ 30 ml/min.
8. ALT e/ou AST ≤ 3 x LSN, e bilirrubina e FA ≤ 2 x LSN.
9. FEV1, FVC e DLCOc ≥ 50%.
10. FEVE ≥ 40%, sem arritmias ativas.
11. Se mulher em idade fértil, não deve estar grávida ou a amamentar e é obrigatória a realização de um teste de gravidez na urina ou soro negativo antes da inscrição.
12. Para pacientes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapia supressora, se indicado.
13. Pacientes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infeção por VHC ainda em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.
14. Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
15. Pacientes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfira com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.
16. Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da Associação Cardíaca de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os pacientes devem estar na classe 2B ou melhor.

17. Os efeitos das células CAR-NK no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a fludarabina e ciclofosfamida, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência, ver Apêndice 1) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez da Instituição MD Anderson # CLN1114).

    • Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:
    • Pós-menopausa (sem menstruação durante ≥ 12 meses consecutivos).
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovárica (hormona folículo-estimulante e estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido radioterapia pélvica total).
    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
    • Os métodos aprovados de controlo de natalidade (ver Apêndice 1) são os seguintes: Contraceção hormonal (por exemplo, pílula anticoncecional, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, paciente/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida.

    Não praticar atividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.

    • Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em utilizar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e durante 4 meses após a conclusão da administração das células CAR NK.

18. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado escrito.
19. Concordar em assinar o consentimento para o protocolo de seguimento a longo prazo PA17-0483 para cumprir as responsabilidades institucionais perante várias agências reguladoras.

Critérios de Exclusão:

1. Linfoma ou ALL em RC sem locais mensuráveis de doença.
2. Cirurgia maior <4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo.
3. Qualquer outra doença ou condição grave ou não controlada que possa aumentar o risco associado à participação no estudo.
4. Qualquer outra neoplasia ativa conhecida, com exceção de neoplasia intraepitelial cervical tratada e cancro de pele não melanoma.
5. Toxicidade não hematológica de grau ≥ 3 de terapia prévia que não tenha melhorado para grau ≤ 2.
6. Hepatite B ativa, seja portador ativo (HBsAg +) ou virémico (DNA do VHB ≥10.000 cópias/mL, ou ≥2.000 UI/mL), ou hepatite C (carga viral detetável por PCR de RNA do VHC).
7. Infeção ativa que requeira antibióticos parenterais.
8. Infeção por VIH.
9. Tratamento nas 2 semanas anteriores com qualquer agente anticancerígeno, investigacional ou aprovado.
10. Envolvimento ativo do SNC (metástase cerebral parenquimatosa não tratada ou citologia positiva do líquido cefalorraquidiano).
11. Esperança de vida ≤ 6 meses.