Fase 1 Basket Trial med CAR.70-konstruerede IL15-transducerede med TGFBR2 Knock Out navelstrengsblod-afledte NK-celler til tilbagefaldende/refraktære lymfoide maligniteter

Inklusionskriterier:

1. 18-75 år gammel.

2. Diagnose af recidiv B-NHL, HL, T-NHL eller B-ALL i refraktært recidiv, defineret som:

   • B-NHL: Fiasko af >/= 1 redningslinje og fiasko af eller uegnethed til CAR-T.
   • HL og T-NHL: Fiasko af >/= 1 redningslinje eller tidligere SCT.
   • ALL: Aktiv sygdom (>5% af blaster eller positiv MRD på et niveau >0,1% målt ved multiparameter flowcytometri) efter ≥ 2 to linjer af behandling. Patienter med B-ALL skal enten have fejlet eller være uegnede til CAR-T-celleterapi. Patienter, der har mutationer, for hvilke der er FDA-godkendte målrettede terapier (f.eks. BCR-ABL), skal også have modtaget mindst en sådan behandling.
3. Udtryk af CD70 i prøven før indmelding >/= 20% målt ved immunhistokemi eller flowcytometri.
4. Målelig sygdom, defineret af >/= 1 histologisk bekræftet hypermetabolsk læsion på PET/CT-scanning.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Tilstrækkelige blodtal (WBC >/= 2K, HGB >/= 8 g/dL, trombocytter >/= 50K).
7. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
8. ALT og/eller AST ≤ 3 x ULN, og bilirubin og ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC og DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, uden aktive arytmier.
11. Hvis kvinde i den fødedygtige alder, må hun ikke være gravid eller ammende og skal have en negativ urin- eller serum-graviditetstest før indmelding.
12. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV-virallasten være umålelig under undertrykkende behandling, hvis indikeret.
13. Patienter med en historie for hepatitis C-virus (HCV) infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, der stadig er under behandling, er de berettigede, hvis de har en umålelig HCV-virallast.
14. Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjerneimaging efter CNS-retteret behandling ikke viser tegn på progression.
15. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke forstyrrer sikkerheds- eller effektvurderingen af forsøgsregimet, er berettigede til dette forsøg.
16. Patienter med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, skal have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.

17. Virkningerne af CAR-NK-celler på den udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi fludarabin og cyclophosphamid, samt andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at anvende tilstrækkelig prævention (hormonel eller barriereprævention; afholdenhed, se Appendix 1) før studieindtræden og i løbet af studiedeltagelsen. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationens start (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en relevant udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:
    • Postmenopausal (ingen menstruation i større end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
    • Historie for hysterektomi eller bilateral salpingo-ovariektomi.
    • Ovarieinsufficiens (Follicle Stimulating Hormone og Estradiol i menopausale niveauer, der har modtaget hel pelvisstråleterapi).
    • Historie for bilateral tubaligatur eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
    • Godkendte præventionsmetoder (se Appendix 1) er som følger: Hormonel prævention (f.eks. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginalring), intrauterint spiral (IUD), tubaligatur eller hysterektomi, patient/partner post vasektomi, implanterbar eller injicerbar prævention, og kondomer plus spermiedræbende middel.

    Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og lægemiddeludvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og udtrækningsmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    • Mænd behandlet eller indskrevet på dette protokol skal også acceptere at anvende tilstrækkelig prævention før studiet, i løbet af studiedeltagelsen og 4 måneder efter afslutningen af CAR NK-celleadministration.

18. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
19. Accepterer at underskrive samtykke til det langtidsovervågningsprotokol PA17-0483 for at opfylde institutionens ansvar over for forskellige regulerende myndigheder.

Eksklusionskriterier:

1. Lymfom eller ALL i CR uden målelige sygdomssteder.
2. Større kirurgi <4 uger før første dosis af studielægemiddel.
3. Enhver anden alvorlig eller ukontrolleret sygdom eller tilstand, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse.
4. Enhver anden kendt aktiv malignitet, med undtagelse af behandlet cervikal intraepitelial neoplasi og ikke-melanom hudkræft.
5. Grad >/= 3 ikke-hæmatologisk toksicitet fra tidligere behandling, der ikke er forbedret til grad ≤ 2.
6. Aktiv hepatitis B, enten aktiv bærer (HBsAg +) eller viremisk (HBV DNA >/=10.000 kopier/mL, eller >/=2.000 IU/mL), eller hepatitis C (påviselig virallast ved HCV RNA PCR).
7. Aktiv infektion, der kræver parenteral antibiotika.
8. HIV-infektion.
9. Behandling inden for de foregående 2 uger med ethvert antikraeftmiddel, forsøgs- eller godkendt.
10. Aktiv CNS-inddragelse (ubehandlet parenkymal hjerne metastase eller positiv cytologi af cerebrospinalvæske).
11. Forventet levetid ≤ 6 måneder.