Faza 1 Badania Koszykowego Z CAR.70-Inżynierowanymi Komórkami NK Pochodzącymi z Krwi Pępowinowej Transdukowanymi IL15 z Wyłączonym TGFBR2 w Leczeniu Nawracających/Opornych Nowotworów Limfoproliferacyjnych

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat.

2. Rozpoznanie nawrotowego B-NHL, HL, T-NHL lub B-ALL w opornej nawrotowej postaci, zdefiniowane jako:

   • B-NHL: Niepowodzenie >/= 1 linii ratunkowej oraz niepowodzenie lub niekwalifikowalność do terapii CAR-T.
   • HL i T-NHL: Niepowodzenie >/= 1 linii ratunkowej lub wcześniejszego SCT.
   • ALL: Aktywna choroba (>5% blastów lub dodatni MRD na poziomie >0,1% mierzony wieloparametrową cytometrią przepływową) po ≥ 2 liniach terapii. Pacjenci z B-ALL muszą mieć niepowodzenie lub być niekwalifikowalni do terapii komórkami CAR-T. Pacjenci z mutacjami, dla których istnieją zatwierdzone przez FDA terapie celowane (np. BCR-ABL), muszą również otrzymać co najmniej jeden z takich leków.
3. Ekspresja CD70 w próbce przed włączeniem >/= 20% mierzona immunohistochemicznie lub cytometrią przepływową.
4. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako >/= 1 histologicznie potwierdzona hipermetaboliczna zmiana w badaniu PET/CT.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Prawidłowe parametry krwi (WBC >/= 2K, HGB >/= 8 g/dL, płytki krwi >/= 50K).
7. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.
8. ALT i/lub AST ≤ 3 x ULN oraz bilirubina i ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC i DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, bez aktywnych arytmii.
11. Jeśli kobieta w wieku rozrodczym, nie może być w ciąży ani karmić piersią i wymagany jest ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy przed włączeniem.
12. U pacjentów z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wiremia HBV musi być niewykrywalna na terapii supresyjnej, jeśli wskazana.
13. Pacjenci z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV nadal w trakcie leczenia kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalną wiremię HCV.
14. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii skierowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje dowodów progresji.
15. Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie zakłóca oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, kwalifikują się do tego badania.
16. Pacjenci ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia kardiotoksycznymi środkami powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub lepszej.

17. Wpływ komórek CAR-NK na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że fludarabina i cyklofosfamid, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji, patrz Załącznik 1) przed rozpoczęciem badania i przez czas trwania udziału w badaniu. (Odwołanie do Polityki Oceny Ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, między początkiem miesiączkowania (nawet od 8 roku życia) a 55 rokiem życia, chyba że pacjentka ma stosowny czynnik wykluczający, który może być jednym z następujących:
    • Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).
    • Historia histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, u pacjentek, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
    • Historia obustronnej podwiązania jajowodów lub innej procedury chirurgicznej sterylizacji.
    • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń (patrz Załącznik 1) są następujące: Antykoncepcja hormonalna (np. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka domaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, poddanie/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwalne środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środek plemnikobójczy.

    Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

    • Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania komórek CAR NK.

18. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
19. Zgoda na podpisanie świadomej zgody na długoterminowy protokół obserwacji PA17-0483 w celu wypełnienia obowiązków instytucjonalnych wobec różnych agencji regulacyjnych.

Kryteria wykluczenia:

1. Chłoniak lub ALL w CR bez mierzalnych ognisk choroby.
2. Duży zabieg chirurgiczny <4 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego.
3. Każda inna ciężka lub niekontrolowana choroba lub stan, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu.
4. Każdy inny znany aktywny nowotwór, z wyjątkiem leczonej śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry.
5. Toksyczność niehematologiczna stopnia >/= 3 z poprzedniej terapii, która nie poprawiła się do stopnia ≤ 2.
6. Aktywne zapalenie wątroby typu B, zarówno aktywny nosiciel (HBsAg +) lub wiremiczny (DNA HBV >/=10 000 kopii/mL lub >/=2 000 IU/mL), lub zapalenie wątroby typu C (wykrywalna wiremia przez PCR RNA HCV).
7. Aktywne zakażenie wymagające pozajelitowych antybiotyków.
8. Zakażenie HIV.
9. Leczenie w ciągu ostatnich 2 tygodni jakimkolwiek środkiem przeciwnowotworowym, badawczym lub zatwierdzonym.
10. Aktywne zajęcie OUN (nieleczony przerzut do miąższu mózgu lub dodatnia cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego).
11. Przewidywana długość życia ≤ 6 miesięcy.