Фаза 1 корзиночного исследования CAR.70-инженерных IL15-трансдуцированных с нокаутом TGFBR2 NK-клеток, полученных из пуповинной крови, для рецидивирующих/рефрактерных лимфоидных злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет.

2. Диагноз рецидивирующей В-НХЛ, ХЛ, Т-НХЛ или В-ОЛЛ в рефрактерном рецидиве, определяемый как:

   • В-НХЛ: Неэффективность ≥ 1 линии сальважной терапии и неэффективность или непригодность для CAR-T терапии.
   • ХЛ и Т-НХЛ: Неэффективность ≥ 1 линии сальважной терапии или предшествующая ТКМ.
   • ОЛЛ: Активное заболевание (>5% бластов или положительный МОБ на уровне >0,1%, измеренный методом многопараметрической проточной цитометрии) после ≥ 2 линий терапии. Пациенты с В-ОЛЛ должны иметь либо неэффективность, либо быть непригодными для CAR-T клеточной терапии. Пациенты с мутациями, для которых существуют одобренные FDA таргетные терапии (например, BCR-ABL), также должны получить по крайней мере один из таких препаратов.
3. Экспрессия CD70 в образце до включения ≥ 20%, измеренная иммуногистохимией или проточной цитометрией.
4. Измеримое заболевание, определяемое как ≥ 1 гистологически подтвержденный гиперметаболический очаг на ПЭТ/КТ.
5. Общее состояние по шкале ECOG ≤ 2 (Карновского ≥60%).
6. Адекватные показатели крови (ЛК ≥ 2 тыс., Гб ≥ 8 г/дл, тромбоциты ≥ 50 тыс.).
7. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
8. АЛТ и/или АСТ ≤ 3 × ВГН, а билирубин и ЩФ ≤ 2 × ВГН.
9. ОФВ1, ФЖЕЛ и DLCOc ≥ 50%.
10. ФВЛЖ ≥ 40%, без активных аритмий.
11. Если женщина детородного возраста, она не должна быть беременной или кормящей и обязана иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке до включения.
12. Для пациентов с признаками хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на супрессивной терапии, если показано.
13. Пациенты с историей инфекции вируса гепатита C (HCV) должны быть пролечены и излечены. Для пациентов с инфекцией HCV, все еще находящихся на лечении, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV.
14. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если контрольная визуализация мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает признаков прогрессирования.
15. Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не мешает оценке безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
16. Пациенты с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием Функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом испытании пациенты должны относиться к классу 2B или лучше.

17. Влияние CAR-NK клеток на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и потому что флударабин и циклофосфамид, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание, см. Приложение 1) до начала исследования и на протяжении всего участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Это включает всех пациенток женского пола, от начала менструаций (возможно с 8 лет) и до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть одно из следующего:
    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
    • История гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
    • Недостаточность яичников (ФСГ и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, у тех, кто получил лучевую терапию на всю область таза).
    • История двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической процедуры стерилизации.
    • Одобренные методы контрацепции (см. Приложение 1) следующие: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, вазэктомия у субъекта/партнера, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы со спермицидом.

    Не вступать в половую активность на протяжении всего испытания и периода выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

    • Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения введения CAR NK клеток.

18. Способность понимать и готовность подписать письменный информированный документ.
19. Согласие подписать согласие на долгосрочное наблюдение по протоколу PA17-0483 для выполнения институциональных обязательств перед различными регулирующими органами.

Критерии исключения:

1. Лимфома или ОЛЛ в полной ремиссии без измеримых очагов заболевания.
2. Крупная хирургическая операция <4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Любое другое тяжелое или неконтролируемое заболевание или состояние, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании.
4. Любая другая известная активная злокачественная опухоль, за исключением пролеченной цервикальной интраэпителиальной неоплазии и немеланомного рака кожи.
5. Токсичность негематологического характера степени ≥ 3 от предшествующей терапии, которая не улучшилась до степени ≤ 2.
6. Активный гепатит B, либо активное носительство (HBsAg +), либо виремия (ДНК HBV ≥10 000 копий/мл, или ≥2 000 МЕ/мл), или гепатит C (определяемая вирусная нагрузка по ПЦР РНК HCV).
7. Активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков.
8. ВИЧ-инфекция.
9. Лечение в течение предшествующих 2 недель любым противоопухолевым агентом, исследуемым или одобренным.
10. Активное вовлечение ЦНС (нелеченный паренхиматозный метастаз в головной мозг или положительная цитология спинномозговой жидкости).
11. Ожидаемая продолжительность жизни ≤ 6 месяцев.