CAR.70工程化IL15转导联合TGFBR2敲除脐带血来源NK细胞治疗复发/难治性淋巴系统恶性肿瘤的1期篮子试验

纳入标准：

1. 年龄18-75岁。

2. 诊断为复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）或B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），定义如下：

   • B-NHL：≥1线挽救治疗失败，且CAR-T治疗失败或不适合接受CAR-T治疗。
   • HL和T-NHL：≥1线挽救治疗失败或既往接受过干细胞移植（SCT）。
   • ALL：接受≥2线治疗后仍有活动性疾病（原始细胞>5%或多参数流式细胞术检测微小残留病灶（MRD）>0.1%）。B-ALL患者必须CAR-T细胞治疗失败或不适合接受CAR-T治疗。对于存在FDA已批准靶向治疗药物突变（如BCR-ABL）的患者，必须至少接受过一种此类药物治疗。
3. 入组前样本中通过免疫组化或流式细胞术检测CD70表达≥20%。
4. 可测量疾病，定义为PET/CT扫描显示≥1个经组织学证实的高代谢病灶。
5. ECOG体能状态评分≤2（Karnofsky评分≥60%）。
6. 足够的血细胞计数（白细胞≥2K，血红蛋白≥8 g/dL，血小板≥50K）。
7. 肌酐清除率≥30 ml/min。
8. ALT和/或AST≤3倍正常值上限（ULN），胆红素和ALP≤2倍ULN。
9. FEV1、FVC和DLCOc≥50%。
10. 左心室射血分数（LVEF）≥40%，无活动性心律失常。
11. 如果女性具有生育能力，则不得怀孕或哺乳，且必须在入组前进行尿或血清妊娠试验结果为阴性。
12. 对于有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如有指征，必须在抑制治疗下HBV病毒载量检测不到。
13. 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须已接受治疗并治愈。对于仍在接受治疗的HCV感染患者，如果HCV病毒载量检测不到，则符合资格。
14. 接受过治疗的脑转移患者，如果在中枢神经系统（CNS）定向治疗后随访脑影像学检查显示无进展证据，则符合资格。
15. 既往或并发恶性肿瘤的患者，若其自然史或治疗不干扰研究方案的安全性或有效性评估，则符合本试验资格。
16. 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分级进行心脏功能临床风险评估。要符合本试验资格，患者应为2B级或更好。

17. CAR-NK细胞对发育中人类胎儿的影响尚不清楚。因此，并且由于本试验中使用的氟达拉滨和环磷酰胺以及其他治疗药物已知具有致畸性，具有生育能力的女性和男性必须在研究开始前和研究参与期间同意使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲，见附录1）。（参考妊娠评估政策MD Anderson机构政策# CLN1114）。

    • 这包括所有女性患者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非患者存在以下任一排除因素：
    • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
    • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
    • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，且接受过全盆腔放疗）。
    • 双侧输卵管结扎或其他手术绝育史。
    • 批准的避孕方法（见附录1）如下：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管结扎术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。

    在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，应立即告知其主治医生。

    • 接受本方案治疗或入组的男性也必须同意在研究开始前、研究参与期间以及CAR NK细胞给药完成后4个月内使用充分的避孕措施。

18. 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
19. 同意签署长期随访方案PA17-0483的同意书，以履行机构对各监管机构的职责。

排除标准：

1. 淋巴瘤或ALL处于完全缓解（CR）状态且无疾病可测量部位。
2. 研究药物首次给药前4周内进行过大手术。
3. 任何其他可能增加研究参与风险的严重或未受控制的疾病或状况。
4. 任何其他已知的活动性恶性肿瘤，已治疗的宫颈上皮内瘤变和非黑色素皮肤癌除外。
5. 既往治疗导致的≥3级非血液学毒性未改善至≤2级。
6. 活动性乙型肝炎，无论是活动性携带者（HBsAg阳性）或病毒血症（HBV DNA ≥10,000拷贝/mL，或≥2,000 IU/mL），或活动性丙型肝炎（HCV RNA PCR检测到病毒载量）。
7. 需要肠外抗生素治疗的活动性感染。
8. HIV感染。
9. 既往2周内接受过任何抗癌药物（研究性或已批准）治疗。
10. 活动性中枢神经系统受累（未治疗的脑实质转移或脑脊液细胞学阳性）。
11. 预期寿命≤6个月。