Fase1 Kurvstudie av CAR.70-ingeniørførte IL15-transduserte med TGFBR2 Knock Out navlestrengblod-avledede NK-celler for tilbakevendende/refraktære lymfatiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. 18-75 år gammel.

2. Diagnose av relapserende B-NHL, HL, T-NHL eller B-ALL i refraktær tilbakefall, definert som:

   • B-NHL: Svikt på ≥ 1 redningslinje og svikt på eller uegnethet for CAR-T.
   • HL og T-NHL: Svikt på ≥ 1 redningslinje eller tidligere stamcelletransplantasjon (SCT).
   • ALL: Aktiv sykdom (>5% blaster eller positiv MRD på et nivå >0,1% målt ved multiparameter flowcytometri) etter ≥ 2 to linjer med terapi. Pasienter med B-ALL må ha sviktet på eller være uegnet for CAR-T-celleterapi. Pasienter som har mutasjoner som det finnes FDA-godkjente målrettede terapier for (f.eks. BCR-ABL), må også ha fått minst en slik behandling.
3. Uttrykk av CD70 i prøven før inkludering ≥ 20% målt ved immunhistokjemi eller flowcytometri.
4. Målbar sykdom, definert som ≥ 1 histologisk bekreftet hypermetabolsk lesjon på PET/CT-skanning.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Tilstrekkelige blodverdier (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, trombocytter ≥ 50K).
7. Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
8. ALT og/eller AST ≤ 3 x ULN, og bilirubin og ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC og DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, uten aktive arytmier.
11. Dersom kvinnelig i fruktbar alder, må hun ikke være gravid eller amme og kreves å ha negativ urin- eller serum graviditetstest før inkludering.
12. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virallasten være umålbær under undertrykkende terapi, hvis indikert.
13. Pasienter med historikk av hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For pasienter med HCV-infeksjon som fortsatt er under behandling, er de kvalifisert dersom de har umålbær HCV-virallast.
14. Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte dersom oppfølgingshjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi viser ingen tegn på progresjon.
15. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke forstyrrer sikkerhets- eller effektvurderingen av det undersøkende behandlingsregimet er kvalifiserte for denne studien.
16. Pasienter med kjent historikk eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historikk av behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasientene være klasse 2B eller bedre.

17. Effektene av CAR-NK-celler på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi fludarabin og syklofosfamid, samt andre terapeutiske midler som brukes i denne studien, er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet, se Vedlegg 1) før studieopptak og for varigheten av studiedeltakelsen. (Se Graviditetsvurderingspolitikk MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom menarche (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre pasienten har en aktuell utelukkelsesfaktor som kan være en av følgende:
    • Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder).
    • Historikk med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovarialsvikt (FSH og østradiol i menopausalt område, som har fått hel bekkenstråleterapi).
    • Historikk med bilateral tubaligatur eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
    • Godkjente prevensionsmetoder (se Vedlegg 1) er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), intrauterin spiral (IUD), tubaligatur eller hysterektomi, subjekt/partner post vasektomi, implanterbar eller injiserbar prevensjon, og kondomer pluss spermicid.

    Å ikke delta i seksuell aktivitet for hele varigheten av studien og medisinutvaskingsperioden er en akseptabel praksis; imidlertid er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensionsmetoder. Dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    • Menn behandlet eller inkludert i dette protokollen må også samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen, og 4 måneder etter fullføring av CAR-NK-celleadministrasjon.

18. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
19. Samtykke til å signere samtykke til langtidsfølgingsprotokoll PA17-0483 for å oppfylle institusjonelle ansvar overfor ulike reguleringsmyndigheter.

Eksklusjonskriterier:

1. Lymfom eller ALL i CR uten målbare sykdomssteder.
2. Stor kirurgi <4 uker før første dose av studiemedisinen.
3. Enhver annen alvorlig eller ukontrollert sykdom eller tilstand som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse.
4. Enhver annen malignitet kjent å være aktiv, med unntak av behandlet cervikal intraepitelial neoplasi og ikke-melanom hudkreft.
5. Grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet fra tidligere terapi som ikke har forbedret seg til grad ≤ 2.
6. Aktiv hepatitt B, enten aktiv bærer (HBsAg +) eller viremisk (HBV DNA ≥10,000 kopier/mL, eller ≥2,000 IU/mL), eller hepatitt C (påvisbar virallast ved HCV RNA PCR).
7. Aktiv infeksjon som krever parenteral antibiotika.
8. HIV-infeksjon.
9. Behandling innen de foregående 2 ukene med ethvert antikreftmiddel, undersøkende eller godkjent.
10. Aktiv CNS-involvering (ubehandlet parenkymalt hjernemetastase eller positiv cytologi av cerebrospinalvæske).
11. Forventet levetid ≤ 6 måneder.