Fázis 1 Kosár Vizsgálat A CAR.70-Módosított, IL15-Átültetett, TGFBR2-Génkitöréses Köldökvér-Származású NK Sejtekről Relapszusos/Refrakter Límfoid Malignitásokra

Bevételi kritériumok:

1. 18-75 éves kor.

2. Relabált B-NHL, HL, T-NHL vagy B-ALL diagnózisa refrakter relapszban, amely a következőképpen definiálható:

   • B-NHL: ≥1 mentőterápiás vonal kudarca és CAR-T terápia kudarca vagy rá való alkalmatlanság.
   • HL és T-NHL: ≥1 mentőterápiás vonal kudarca vagy korábbi őssejt-transzplantáció (SCT).
   • ALL: Aktív betegség (>5% blaszt vagy >0,1% szintű pozitív MRD, melyet multiparaméteres áramlási citometriával mérnek) ≥2 terápiás vonal után. A B-ALL-es betegeknek vagy kudarcot kellett szenvedniük a CAR-T sejtterápiában, vagy arra alkalmatlannak kell lenniük. Azoknak a betegeknek, akiknek olyan mutációik vannak, amelyekre FDA által jóváhagyott célzott terápiák léteznek (pl. BCR-ABL), legalább egy ilyen szerrel is kell kezelve lenniük.
3. CD70 expresszió ≥20% a beiratkozás előtti mintában, immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával mérve.
4. Mérhető betegség, amelyet ≥1 hisztológiailag igazolt hipermetabolikus lézió határoz meg PET/CT vizsgálaton.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60%).
6. Megfelelő vérkép (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, thrombocyta ≥ 50K).
7. Kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc.
8. ALT és/vagy AST ≤ 3 x ULN, valamint bilirubin és ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC és DLCOc ≥ 50%.
10. LVEF ≥ 40%, aktív arrhythmiák nélkül.
11. Ha a nő gyermekvállalásra képes, nem lehet terhes vagy szoptató, és negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt szükséges a beiratkozás előtt.
12. A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jeleit mutató betegek esetében az HBV vírusterhelésnek nem mutathatónak kell lennie szuppresszív terápián, ha indikált.
13. A hepatitis C vírus (HCV) fertőzés előzményével rendelkező betegeknek kezelve kell lenniük és gyógyultnak kell lenniük. A kezelés alatt álló HCV fertőzésű betegek jogosultak, ha nem mutatható HCV vírusterhelésük van.
14. A kezelt agyi áttéttel rendelkező betegek jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) irányú terápia utáni követő agyi képalkotás nem mutat progresszió bizonyítékát.
15. Jogosultak erre a vizsgálatra azok a betegek, akiknek korábbi vagy egyidejű daganata van, amelynek természetes lefolyása vagy kezelése nem zavarja a vizsgálati terápia biztonságának vagy hatékonyságának értékelését.
16. A szívbetegség ismert előzményével vagy jelenlegi tüneteivel rendelkező, vagy kardiotoxikus szerekkel kezelt betegek esetében klinikai kockázati értékelést kell végezni a szívműködésről a New York-i Szív Egyesület Funkcionális Osztályozása (NYHA) alapján. A vizsgálatra való jogosultsághoz a betegeknek 2B osztályúnak vagy jobbnak kell lenniük.

17. A CAR-NK sejtek hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt, és mivel a fludarabin és ciklofoszfamid, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerelek teratogén hatásúak ismertek, a gyermekvállalásra képes nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; önmegtartóztatás, lásd 1. függelék) használatában a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálati részvétel ideje alatt. (Lásd: Terhesség-értékelési irányelv, MD Anderson Intézményi Irányelv # CLN1114).

    • Ez magában foglalja az összes nőbetegét a menstruáció kezdetétől (akár 8 éves kortól) 55 éves korig, kivéve, ha a beteg olyan kizáró tényezővel rendelkezik, amely a következők egyike lehet:
    • Menopauza (nincs menstruáció ≥12 egymást követő hónapban).
    • Hysterectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia előzménye.
    • Petefészek-elégtelenség (menopauzális tartományban lévő FSH és Esztradiol, akik egész medencei sugárterápián estek át).
    • Kétoldali petevezeték-kötés vagy más sebészi sterilizációs eljárás előzménye.
    • A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek (lásd 1. függelék) a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletta, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelyi gyűrű), intrauterin eszköz (IUD), petevezeték-kötés vagy hysterectomia, alany/partner vazectomia után, implantálható vagy injektálható fogamzásgátlók, és kondom plusz spermicid.

    A vizsgálat teljes időtartama és a gyógyszer-kiürülési időszak alatti szexuális tevékenység mellőzése elfogadott gyakorlat; azonban a periodikus önmegtartóztatás, a ritmus módszer és a kihúzásos módszer nem elfogadott fogamzásgátlási módszerek. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.

    • A férfiaknak, akiket ezen protokoll szerint kezelnek vagy beiratkoznak, szintén meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátlás használatában a vizsgálat előtt, a vizsgálati részvétel ideje alatt, és a CAR NK sejt beadásának befejezése után 4 hónapig.

18. Képesség az írásos tájékoztatott nyilatkozat megértésére és aláírására való hajlandóság.
19. Beleegyezés a PA17-0483 hosszú távú követési protokollhoz való hozzájárulás aláírásába, hogy teljesítsék az intézményi kötelezettségeket a különböző szabályozó hatóságok felé.

Kizárási kritériumok:

1. Lymphoma vagy ALL CR-ben, mérhető betegségi helyek nélkül.
2. Nagyobb műtét <4 héttel a vizsgálati szer első adagja előtt.
3. Bármely más súlyos vagy kontrollálatlan betegség vagy állapot, amely növelheti a vizsgálati részvétellel járó kockázatot.
4. Bármely más, aktívnak ismert daganat, a kezelt nyaki intraepithelial neoplasia és a nem melanóma bőrdaganat kivételével.
5. ≥3. fokú nem hematológiai toxicitás korábbi terápiából, amely nem javult ≤2. fokra.
6. Aktív hepatitis B, akár aktív hordozó (HBsAg +), akár virémiás (HBV DNS ≥10 000 másolat/mL, vagy ≥2 000 IU/mL), vagy hepatitis C (kimutatható vírusterhelés HCV RNS PCR-rel).
7. Aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel.
8. HIV fertőzés.
9. Bármely rákellenes szerrel, vizsgálati vagy jóváhagyott, történő kezelés az előző 2 héten belül.
10. Aktív CNS érintettség (kezeletlen parenchymalis agyi áttét vagy pozitív cerebrospinalis folyadék citológia).
11. Várható élettartam ≤ 6 hónap.