Fáze 1 Basket klinického hodnocení CAR.70-upravených IL15-transdukovaných NK buněk z pupečníkové krve s vyřazením TGFBR2 pro relabovaná/refrakterní lymfoidní malignity

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18–75 let.

2. Diagnóza relabovaného B-NHL, HL, T-NHL nebo B-ALL v refrakterním relapsu, definovaná jako:

   • B-NHL: Selhání ≥ 1 záchranné linie a selhání nebo nevhodnost pro CAR-T terapii.
   • HL a T-NHL: Selhání ≥ 1 záchranné linie nebo předchozí SCT.
   • ALL: Aktivní onemocnění (>5 % blastů nebo pozitivní MRD na úrovni >0,1 % měřeno multiparametrickou průtokovou cytometrií) po ≥ 2 liniích terapie. Pacienti s B-ALL museli selhat nebo být nevhodní pro CAR-T buněčnou terapii. Pacienti s mutacemi, pro které existují schválené cílené terapie FDA (např. BCR-ABL), museli také dostat alespoň jeden takový lék.
3. Exprese CD70 ve vzorku před zařazením ≥ 20 % měřeno imunohistochemií nebo průtokovou cytometrií.
4. Měřitelné onemocnění, definované jako ≥ 1 histologicky potvrzená hypermetabolická léze na PET/CT skenu.
5. ECOG PS ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %).
6. Dostatečné krevní hodnoty (WBC ≥ 2K, HGB ≥ 8 g/dL, trombocyty ≥ 50K).
7. Klírens kreatininu ≥ 30 ml/min.
8. ALT a/nebo AST ≤ 3 x ULN a bilirubin a ALP ≤ 2 x ULN.
9. FEV1, FVC a DLCOc ≥ 50 %.
10. LVEF ≥ 40 %, bez aktivních arytmií.
11. Pokud je žena v reprodukčním věku, nesmí být těhotná nebo kojit a musí mít před zařazením negativní těhotenský test z moči nebo séra.
12. U pacientů s důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná na supresivní terapii, pokud je indikována.
13. Pacienti s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. Pacienti s HCV infekcí stále na léčbě jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
14. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neprokazuje progresi.
15. Pacienti s předchozím nebo současným malignitou, jejíž přirozený průběh nebo léčba neovlivňuje hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti vyšetřovaného režimu, jsou pro tuto studii způsobilí.
16. Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Pro způsobilost pro tuto studii by pacienti měli být ve třídě 2B nebo lepší.

17. Účinky CAR-NK buněk na vyvíjející se lidský plod jsou neznámé. Z tohoto důvodu a protože fludarabin a cyklofosfamid, stejně jako další terapeutické látky používané v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí ženy v reprodukčním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence, viz Příloha 1) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na politiku hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).

    • To zahrnuje všechny pacientky, od začátku menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nemá vylučující faktor, který může být jedním z následujících:
    • Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců).
    • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-oophorektomie.
    • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
    • Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.
    • Schválené metody antikoncepce (viz Příloha 1) jsou následující: Hormonální antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantovatelná nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid.

    Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; avšak periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    • Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání CAR NK buněk.

18. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
19. Souhlas s podepsáním souhlasu s dlouhodobým sledovacím protokolem PA17-0483 pro splnění institucionálních povinností vůči různým regulačním orgánům.

Kritéria vyloučení:

1. Lymfom nebo ALL v CR bez měřitelných ložisek onemocnění.
2. Větší chirurgický zákrok <4 týdny před první dávkou studijního léku.
3. Jakékoli jiné závažné nebo nekontrolované onemocnění nebo stav, který by mohl zvýšit riziko spojené s účastí ve studii.
4. Jakákoli jiná známá aktivní malignita s výjimkou léčené cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomového karcinomu kůže.
5. Toxicita nehematologického původu stupně ≥ 3 z předchozí léčby, která se nezlepšila na stupeň ≤ 2.
6. Aktivní hepatitida B, buď aktivní nosič (HBsAg +) nebo viremická (HBV DNA ≥ 10 000 kopií/ml nebo ≥ 2 000 IU/ml), nebo hepatitida C (detekovatelná virová zátěž pomocí PCR HCV RNA).
7. Aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika.
8. Infekce HIV.
9. Léčba jakýmkoli protinádorovým činidlem, vyšetřovaným nebo schváleným, v předchozích 2 týdnech.
10. Aktivní postižení CNS (neléčená parenchymální metastáza mozku nebo pozitivní cytologie mozkomíšního moku).
11. Očekávaná délka života ≤ 6 měsíců.