未治療マントル細胞リンパ腫に対する通常の化学療法（交互R-CHOP/R-DHAP）への抗がん剤グロフィタマブの追加試験

対象基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された、ステージII（腫瘤性）、ステージIII、またはステージIVのマントル細胞リンパ腫で、強力な化学療法に適応する未治療のものであること。TP53変異患者も対象とする
• 患者は、PETまたはCT画像で測定可能な疾患を有し、最長径が1.5cmを超える少なくとも1つの病変部位、または文書化された骨髄浸潤を示すこと
• 年齢が18歳以上75歳以下であること。18歳未満の患者におけるグロフィタマブとR-CHOP/R-DHAP併用療法の投与量や有害事象データが現時点で入手できないため、小児は本研究から除外する
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statusが2以下（カルノフスキースコア60%以上）であること
• 好中球絶対数が1,000/μL以上であること
• 血小板数が100,000/μL以上であること
• 総ビリルビンが施設の正常上限値（ULN）の2倍以下であること。ただし、総ビリルビン上昇がギルバート症候群またはリンパ腫性肝浸潤によるものである場合、総ビリルビンはULNの3倍未満でなければならない
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）が施設ULNの3倍以下であること
• クレアチニンクリアランスが30 mL/分以上であること
• 左室駆出率が心エコーまたはMulti-Gated Acquisition (MUGA)スキャンで45%以上であること
• 治療的抗凝固療法がない場合、国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）がULNの1.5倍以下であること
• ループス抗凝固因子がない場合、部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）がULNの1.5倍以下であること
• ヘモグロビン（Hgb）が8 g/dL以上であること
• 効果的な抗レトロウイルス療法を受け、6ヶ月以内に検出限界未満のウイルス量を示すHIV感染患者は本試験の対象となる
• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠がある患者は、適応があれば抑制療法下で検出限界未満のHBVウイルス量を示すこと
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある患者は、治療済みかつ治癒していること。現在治療中のHCV感染患者は、検出限界未満のHCVウイルス量を示す場合、対象となる
• 治療済みの脳転移患者は、中枢神経系（CNS）指向療法後のフォローアップ脳画像で進行の証拠がない場合、対象となる
• 新規または進行性の脳転移（活動性脳転移）または髄膜疾患患者は、担当医が即時のCNS特異的治療が必要ではなく、治療第1サイクル中に必要となる可能性が低いと判断した場合、対象となる
• 自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がない、既往または併存悪性腫瘍を有する患者は本試験の対象となる
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴を有する患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床リスク評価を受けるべきである。本試験の対象となるには、患者はクラスII以下であるべきである
• グロフィタマブの発育中のヒト胎児への影響は不明である。この理由および本試験で使用されるグロフィタマブが催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性は、研究参加前、研究参加期間中、グロフィタマブ投与終了後2ヶ月間、およびリツキシマブ投与終了後12ヶ月間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければならない。女性が妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合、またはそのパートナーが本研究に参加している場合、担当医に直ちに通知しなければならない。妊娠可能な女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーを有する男性参加者は、治療期間中およびグロフィタマブ最終投与後少なくとも2ヶ月間、またはリツキシマブ最終投与後160日間、禁欲するか、コンドームに加えて年間失敗率が1%未満となる追加の避妊法を使用しなければならない。男性参加者は、同じ期間中、精子提供を控えなければならない
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する能力を有すること。法定代理人は、研究参加者に代わって署名し、インフォームドコンセントを与えることができる

除外基準:

• 化学療法、二重特異性抗体療法、または自家造血幹細胞移植（autoHCT）を含む他の細胞傷害性または細胞療法を含む、MCLに対する既往治療を受けた患者。本研究は、このレジメンを一次療法として使用することで未治療患者における安全性と有効性を評価することを目的としているため、既往の全身療法はエンドポイントと結果に偏りや影響を与える可能性がある
• 脱毛を除き、既往抗癌療法による有害事象（すなわち、残存毒性がグレード1を超えるもの）から回復していない患者
• 他の研究薬剤を投与されている患者
• 活動性かつ制御不能なCNS浸潤を示すリンパ腫を有する患者；制御不能なCNS浸潤は、CNS指向療法に加えて異なる全身療法を必要とする可能性があり、研究レジメンと薬剤投与順序に干渉する
• グロフィタマブまたは研究で使用される他の薬剤と化学的または生物学的組成が類似した化合物に対するアレルギー反応の既往歴
• 抗菌療法または他の感染指向療法にもかかわらず、感染の兆候または症状が持続する、活動性かつ制御不能な感染症と定義される患者
• 制御不能な併存疾患または本プロトコルを不当に危険にする他の重大な状態を有する患者
• グロフィタマブは催奇形性または堕胎作用の可能性を有する薬剤であるため、妊婦は本研究から除外される。授乳中の乳児における母親のグロフィタマブ治療による二次的な有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、母親がグロフィタマブで治療された場合、授乳は中止されるべきである。これらの潜在的なリスクは、本研究で使用される他の薬剤にも適用される可能性がある
• 既往の固形臓器移植歴を有する患者
• 4週間または薬剤の5半減期のいずれか短い期間以内に、ラジオイムノコンジュゲート、抗体薬物複合体、免疫/サイトカイン、およびモノクローナル抗体（mAbs）（例：抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4、抗PD-1、抗PD-L1）を含むがこれらに限定されない、全身的免疫療法薬剤による既往治療歴
• サイクル1開始の3ヶ月以内に、癌治療目的で任意のモノクローナル抗体を使用した既往歴
• サイクル1開始の28日前以内に、癌治療目的で任意の研究療法を使用した既往歴
• 縦隔/心膜領域への既往放射線療法。非標的病変部位への放射線療法は許可される

• リンパ腫症状管理以外の目的で、プレドニゾン換算で50 mg/日を超えるコルチコステロイドの使用。

  • リンパ腫症状管理以外の理由（例：関節リウマチ）でプレドニゾン換算で50 mg/日以下のコルチコステロイド治療を受けている参加者は、サイクル1開始前に少なくとも4週間安定した投与量であることが文書化されなければならない。

    • 癌症状または既往治療の副作用（例：悪心またはB症状）の管理のためのコルチコステロイド療法は許可される。
    • 吸入コルチコステロイドの使用は許可される。
    • 起立性低血圧の管理のための鉱質コルチコイドの使用は許可される。
    • 副腎不全の管理のための生理的用量のコルチコステロイドの使用は許可される。

  • スクリーニング中にリンパ腫症状管理を必要とする参加者は、以下の方法でステロイドを投与することができる：

    • スクリーニング中、病期分類確定前（プレフェーズ治療の一部として含まれない）を含むリンパ腫症状管理のために、プレドニゾン換算で最大50 mg/日を使用することができる。
    • 研究治療開始前にリンパ腫症状管理のために高用量のグルココルチコイド治療が緊急に必要な場合、プレドニゾン換算で30-100 mg/日を超える投与開始前に腫瘍評価を完了しなければならない。プレドニゾン換算で30-100 mg/日を超える投与は、プレフェーズ治療として最大10-14日間投与することができる。プレフェーズ治療の一部として、ビンクリスチンは投与してはならない
• 診断以外の目的で、最近の大手術（サイクル1開始の4週間以内）を受けた患者
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既知または疑わしい既往歴を有する患者
• 現在または過去のワルデンシュトレームマクログロブリン血症の既往歴を有する患者
• 細菌性、ウイルス性（SARS-Cov-2、エプスタイン・バールウイルス[EBV]、既知または疑わしい慢性活動性EBV[CAEBV]、サイトメガロウイルス[CMV]を含むがこれらに限定されない）、真菌性、マイコバクテリア性、またはその他の病原体（爪床の真菌感染を除く）による、既知または疑わしい活動性感染症、または潜在感染症の再活性化、または主要な感染症エピソードで、投与4週間以内に入院またはIV抗菌薬治療（IV抗菌薬については、最後の抗菌薬治療コースの完了）を必要とした患者

• 既往の免疫療法薬剤に関連する治療関連免疫関連有害事象の既往歴、以下の通り：

  • 補充療法で管理されたグレード3内分泌障害を除く、グレード3以上の有害事象。
  • 治療中止後ベースラインに戻らなかったグレード1-2の有害事象

• 自己免疫疾患の既往歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない。

  • コントロールされている、または現在活動性でない自己免疫疾患（すなわち、解決したギラン・バレー症候群の遠隔歴）を有する参加者は、本研究の対象となる可能性がある。
  • 安定した投与量の甲状腺補充ホルモンによる自己免疫関連甲状腺機能低下症の既往歴を有する参加者は、本研究の対象となる可能性がある。
  • 疾患関連の免疫性血小板減少性紫斑病または自己免疫性溶血性貧血の既往歴を有する参加者は、本研究の対象となる可能性がある。
  • インスリンレジメンによるコントロールされた1型糖尿病を有する参加者は、本研究の対象となる

  • • 皮膚症状のみを示す湿疹、乾癬、単純性苔癬、または白斑を有する参加者（例：乾癬性関節炎を有する参加者は除外される）は、以下の条件をすべて満たす場合、対象となる：

    • 皮疹が体表面積の10%未満を占める。
    • 過去12ヶ月間疾患が十分にコントロールされており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とする
• 活動性ウイルス性または他の肝炎、または肝硬変を含む、臨床的に有意な肝疾患を有する患者
• 研究治療注入（サイクル1の1日目）の4週間以内に生弱毒ワクチン、または研究期間中にそのような生弱毒ワクチンが必要となることが予想される患者。研究期間中および参加者のB細胞が回復するまで、生ワクチンは禁止される。インフルエンザワクチンはインフルエンザシーズンのみに接種されるべきである。参加者は、研究治療期間中いかなる時点でも生弱毒インフルエンザワクチンを受けてはならない
• 疑わしい活動性または潜在性結核（インターフェロンガンマ遊離試験陽性で確認）を有する患者
• 進行性多巣性白質脳症の既往歴を有する患者