Glofitamabin, syöpälääkkeen, lisäämisen testaaminen tavanomaiseen kemoterapiahoitoon (vuorotteleva R-CHOP/R-DHAP) aiemmin hoitamattomaan mantelisolusyöpään

Ottokriteerit:

• Potilaan on oltava histologisesti tai sytologisesti varmistettu aiemmin hoitamaton manteelisolusyöpä, joka on vaihe II (bulky), vaihe III tai vaihe IV ja soveltuu intensiiviselle kemoterapialle. TP53-mutaatiopotilaat ovat kelvollisia.
• Potilaan on oltava mitattavissa oleva sairaus PET- tai CT-kuvantamalla, jossa on vähintään yksi sairauskohde, jonka pisin mitta on > 1,5 cm, tai dokumentoitu luuytimen osallistuminen.
• Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta. Koska glofitamabin käytöstä yhdistettynä R-CHOP/R-DHAP:hen potilaille < 18 vuotta ei ole tällä hetkellä annostelu- tai haittatapahtumatietoja, lapset jätetään tästä tutkimuksesta pois.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 000/µl.
• Verihiutaleet ≥ 100 000/µl.
• Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × laitoksen ylärajaa (ULN), paitsi jos kokonaisbilirubiinin kohonnut taso johtuu Gilbertin oireyhtymästä tai lymfooman infiltraatiosta maksassa, jolloin kokonaisbilirubiinin on oltava < 3 × ULN.
• Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransferaasi [SGOT])/ alaniini-aminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvihappotransferaasi [SGPT]) ≤ 3 × laitoksen ULN.
• Kreatiniinin puhdistuminen ≥ 30 ml/min.
• Vasemman kammion poistoaste ≥ 45 % ekokardiogrammilla tai Multiple-Gated Acquisition (MUGA) -skannauksella.
• International Normalized Ratio (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, mikäli ei ole käytössä terapeuttista antikoagulaatiota.
• Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, mikäli ei ole lupus-antikoagulanttia.
• Hemoglobiini (Hgb) ≥ 8 g/dl.
• HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka ovat tehokkaalla antiretroviraalisella hoidolla ja joilla on havaitsematon viruskuorma 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Potilailla, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -virustartunnasta (HBV), HBV-viruskuorman on oltava havaitsematon tukiterapiassa, mikäli tarvitaan.
• Potilailla, joilla on aiempi hepatiitti C -virustartunta (HCV), on oltava hoidettu ja parantunut. Potilailla, joilla on HCV-tartunta ja jotka ovat tällä hetkellä hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Hoidetuilla aivometastaaseilla potilaat ovat kelvollisia, jos aivojen seurantakuvantaminen keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen ei osoita etenemistä.
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiiviset aivometastaasit) tai leptomeningeaalinen tauti, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita ja sitä ei todennäköisesti tarvita ensimmäisen terapiasyklin aikana.
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoitosuunnitelman turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Potilailla, joilla on tunnettu sydäntautihistoria tai nykyisiä sydäntautioireita, tai historia sydäntoksisia lääkkeitä sisältävästä hoidosta, tulisi olla kliininen sydämen toiminnan riskinarviointi käyttäen New York Heart Association Functional Classification -järjestelmää. Tutkimukseen kelvollisten potilaiden tulisi olla luokassa II tai parempi.
• Glofitamabin vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytetty glofitamab tiedetään olevan teratogeeninen, lasten saanti-ikäiset naiset ovat sitoutuneita käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisymenetelmää; pidättyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen keston ajan sekä 2 kuukautta glofitamabin annostelun päätyttyä ja 12 kuukautta rituksimabin annostelun päätyttyä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen. Miesosallistujilla, joilla on lasten saanti-ikäinen naiskumppani tai raskaana oleva naiskumppani, on pidättäydyttävä seksistä tai käytettävä kondomia lisäehkäisymenetelmän kanssa, jotka yhdessä johtavat epäonnistumisprosenttiin < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 2 kuukautta glofitamabin viimeisen annoksen jälkeen tai 160 päivää rituksimabin viimeisen annoksen jälkeen. Miesosallistujien on pidättäydyttävä siemenenluovutuksesta samana ajanjaksona.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja. Lailliset edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistuvien puolesta.

Poiskarsintakriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa MCL:ään, mukaan lukien kemoterapiaa, bispesifistä vasta-aineterapiaa tai muuta sytotoksista tai solupohjaista hoitoa, mukaan lukien autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (autoHCT). Koska tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomilla potilailla käyttämällä tätä hoitosuunnitelmaa ensilinjan hoidossa, aiempi systeeminen hoito saattaisi vääristää ja vaikuttaa päätepisteisiin ja tuloksiin.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäämätoksikositeetteja > aste 1), lukuun ottamatta kaljuuntumista.
• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia lääkkeitä.
• Potilaat, joilla on lymfooma, joka osoittaa aktiivista ja hallitsematonta keskushermosto-osallistumista; hallitsematon keskushermosto-osallistuminen saattaa vaatia erilaista systeemistä hoitoa keskushermostoon kohdistetun hoidon lisäksi, mikä häiritsisi tutkimuksen hoitosuunnitelmaa ja lääkkeiden annostelujärjestystä.
• Allergisten reaktioiden historia glofitamabin tai tutkimuksessa käytettyjen muiden aineiden kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin.
• Potilaat, joilla on aktiivinen, hallitsematon infektio, joka määritellään jatkuvina infektion oireina tai merkeinä antimikrobisen hoidon tai muun infektioon kohdistetun hoidon huolimatta.
• Potilaat, joilla on hallitsematon samanaikainen sairaus tai mikä tahansa muu merkittävä tila, joka tekisi tästä pöytäkirjasta kohtuuttoman vaarallisen.
• Raskaana olevat naiset jätetään tästä tutkimuksesta pois, koska glofitamab on aine, jolla on potentiaalisia teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen riski haittatapahtumille äidin glofitamab-hoidon seurauksena, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan glofitamabilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Potilaat, joilla on aiempi kiinteiden elinten siirto.
• Aiempi hoito systeemisillä immunoterapeuttisilla aineilla, mukaan lukien mutta ei rajoittuen radio-immunokonjugaatteihin, vasta-aine-lääke-konjugaatteihin, immuuni-/sytokiineihin ja monoklonaalisiin vasta-aineisiin (mAb) (esim. sytotoksisen T-lymfosyyttiin liittyvää proteiinia 4, anti-PD-1 ja anti-PD-L1 vastaan) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan sisällä, kumpi on lyhyempi.
• Aiempi mikä tahansa monoklonaalisen vasta-aineen käyttö syövän hoidon tarkoituksessa 3 kuukauden sisällä syklin 1 alusta.
• Mikä tahansa tutkittava hoito syövän hoidon tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen syklin 1 alkua.
• Aiempi sädehoito mediastinaali-/perikardiaalialueelle. Sädehoito ei-kohdekohdille sallitaan.

• Kortikosteroidien käyttö > 50 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa muihin kuin lymfoomaoireiden hallintaan.

  • Osallistujat, jotka saavat kortikosteroidihoidosta ≤ 50 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa muista kuin lymfoomaoireiden hallinnan syistä (esim. reumaattinen artriitti), on dokumentoitava olleen vakaalla annoksella vähintään 4 viikon ajan ennen syklin 1 alkua.

    • Kortikosteroiditerapia syöpäoireiden tai aiemman hoidon sivuvaikutusten (esim. pahoinvointi tai B-oireet) hallintaan sallitaan.
    • Inhalaatiokortikosteroidien käyttö sallitaan.
    • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hallintaan sallitaan.
    • Fysiologisten annosten kortikosteroidien käyttö lisämunuaisten vajaatoiminnan hallintaan sallitaan.

  • Osallistujat, jotka tarvitsevat lymfoomaoireiden hallintaa seulonnan aikana, voivat saada steroideja seuraavalla tavalla:

    • Enintään 50 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa voidaan käyttää lymfoomaoireiden hallintaan seulonnan aikana, mukaan lukien ennen vaiheen varmistamista (ei sisälly esihoitoon).
    • Jos glukokortikoidihoidon tarvitaan kiireellisesti suuremmilla annoksilla lymfoomaoireiden hallintaan ennen tutkimushoidon alkamista, kasvainarvioinnit on suoritettava ennen kuin >30–100 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa aloitetaan. Prednisonia >30–100 mg/päivä tai vastaavaa voidaan antaa enintään 10–14 päivää esihoitona. Esihoidon osana vinkristiiniä ei saa antaa.
• Potilaat, joilla on ollut äskettäinen suuri leikkaus (4 viikon sisällä ennen syklin 1 alkua), muuta kuin diagnoosia varten.
• Potilaat, joilla on tunnettu tai epäilty hemofagosytoiva lymfohistiosytoosi (HLH) -historia.
• Potilaat, joilla on nykyinen tai aiempi Waldenströmin makroglobulinemia -historia.
• Potilaat, joilla on tunnettu tai epäilty aktiivinen infektio tai latentin infektion reaktivaatio, olipa se bakteerinen, virusperäinen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, SARS-Cov-2, Epstein-Barr-virus [EBV], tunnettu tai epäilty krooninen aktiivinen EBV [CAEBV], sytomegalovirus [CMV]), sieni-, mykobakteeri- tai muu patogeeni (lukuun ottamatta sienitulehdusta kynsien sängyissä) tai mikä tahansa suuri infektiojakso, joka on vaatinut sairaalahoitoa tai IV-antibioottihoidon (IV-antibiooteille tämä koskee viimeisen antibioottikuurin suorittamista) 4 viikon sisällä annostelusta.

• Hoitoon liittyvien immuunivälitteisten haittatapahtumien historia aiemmista immunoterapeuttisista aineista seuraavasti:

  • Asteen ≥ 3 haittatapahtumat, lukuun ottamatta asteen 3 endokrinopatiaa, jota hoidetaan korvaushoidolla.
  • Asteen 1–2 haittatapahtumat, jotka eivät palautuneet perustasolle hoidon keskeyttämisen jälkeen.

• Autoimmuunitautihistoria, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, reumaattinen artriitti, tulehduksellinen suolistosairaus, veritulppaan liittyvä antifosfolipidi-oireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, MS-tauti, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

  • Osallistujat, joilla on autoimmuunitauti, joka on hallinnassa tai ei ole tällä hetkellä aktiivinen (esim. kaukaista historiaa Guillain-Barrén oireyhtymästä, joka on parantunut), voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Osallistujat, joilla on autoimmuuniperäisen kilpirauhasen vajaatoiminnan historia ja jotka ovat vakaalla kilpirauhashormonikorvausannoksella, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Osallistujat, joilla on tautiin liittyvän immuunisen trombosytopenian purpuran tai autoimmuunisen hemolyyttisen anemian historia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Osallistujat, joilla on hallittu tyypin 1 diabetes ja jotka ovat insuliinihoidossa, ovat kelvollisia tutkimukseen.

  • • Osallistujat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo vain iho-oirein (esim. osallistujat, joilla on psoriaattinen artriitti, jätetään pois), jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Iho-oireet kattavat < 10 % kehon pinta-alasta.
    • Tauti on ollut hyvin hallinnassa viimeiset 12 kuukautta ja vaatii vain matalan tehon paikallisia kortikosteroidihappoja.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus- tai muu hepatiitti tai kirsrosis.
• Elävä, heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon infuusiota syklin 1 päivänä 1 tai odotus, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. Elävät rokotteet tutkimuksen aikana ja kunnes osallistujien B-solut toipuvat, ovat kiellettyjä. Influenssarokotus tulisi antaa vain influenssakaudella. Osallistujien ei saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta milloin tahansa tutkimushoidon aikana.
• Potilaat, joilla on epäilty aktiivinen tai latentti tuberkuloosi (vahvistettu positiivisella interferoni gamma -vapautustestillä).
• Potilaat, joilla on progressiivinen multifokaalinen leukoencefalopatia -historia.