Évaluation de l'ajout d'un médicament anticancéreux, le glofitamab, au traitement de chimiothérapie habituel (R-CHOP/R-DHAP en alternance) pour le lymphome du manteau préalablement non traité

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent présenter un lymphome du manteau antérieurement non traité, confirmé histologiquement ou cytologiquement, de stade II volumineux, stade III ou stade IV, et aptes à recevoir une chimiothérapie intensive. Les patients avec mutation TP53 sont éligibles.
• Les patients doivent présenter une maladie mesurable par imagerie TEP ou scanner, avec au moins un site de maladie > 1,5 cm dans sa plus grande dimension ou une atteinte médullaire documentée.
• Âge ≥ 18 ans à ≤ 75 ans. En raison de l'absence de données de dosage ou d'événements indésirables concernant l'utilisation du glofitamab en association avec R-CHOP/R-DHAP chez les patients < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• État général (selon l'Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Numération des neutrophiles absolue ≥ 1 000 / mcL.
• Plaquettes ≥ 100 000 / mcL.
• Bilirubine totale ≤ 2 × la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution, sauf si l'élévation de la bilirubine totale est attribuable à un syndrome de Gilbert ou à une infiltration lymphomateuse du foie, auquel cas la bilirubine totale doit être < 3 fois la LSN.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3 × la LSN de l'institution.
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % par échocardiographie ou scintigraphie multi-portes (MUGA).
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN en l'absence d'anticoagulation thérapeutique.
• Temps de céphaline activée (TCA) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN en l'absence d'anticoagulant lupique.
• Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable depuis moins de 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC et actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils présentent une charge virale du VHC indétectable.
• Les patients avec des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé contre le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Les patients avec des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant estime qu'un traitement spécifique du SNC n'est pas requis immédiatement et qu'il est peu probable qu'il le soit pendant le premier cycle de traitement.
• Les patients présentant une malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques, doivent bénéficier d'une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe II ou mieux.
• Les effets du glofitamab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le glofitamab utilisé dans cet essai est connu pour être tératogène, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et pendant 2 mois après la fin de l'administration du glofitamab et 12 mois après la fin de l'administration du rituximab. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les participants masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire, dont l'ensemble présente un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de glofitamab ou 160 jours après la dernière dose de rituximab. Les participants masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette même période.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les représentants légaux peuvent signer et donner leur consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant reçu un traitement antérieur pour le LMC, y compris une chimiothérapie, une thérapie par anticorps bispécifique, ou une autre thérapie cytotoxique ou cellulaire, y compris une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (autoGCSH). Cette étude visant à évaluer la sécurité et l'efficacité chez des patients antérieurement non traités en utilisant ce régime comme traitement de première intention, un traitement systémique antérieur pourrait potentiellement biaiser et affecter les critères d'évaluation et les résultats.
• Patients qui ne se sont pas remis des EI dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire présentant des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie.
• Patients recevant tout autre agent expérimental.
• Patients présentant un lymphome avec atteinte active et non contrôlée du SNC ; une atteinte non contrôlée du SNC peut nécessiter un traitement systémique différent en plus d'un traitement dirigé contre le SNC, ce qui interférerait avec le régime d'étude et la séquence d'administration des médicaments.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au glofitamab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients présentant une infection active et non contrôlée, définie par la persistance de signes ou de symptômes d'infection malgré un traitement antimicrobien ou un autre traitement dirigé contre l'infection.
• Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée ou toute autre condition significative qui rendrait ce protocole dangereux de manière déraisonnable.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le glofitamab est un agent présentant un potentiel tératogène ou abortif. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités, secondaire au traitement de la mère par glofitamab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par glofitamab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide antérieure.
• Traitement antérieur par des agents immunothérapeutiques systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, les radio-immunoconjugués, les anticorps-médicaments conjugués, les immunocytokines et les anticorps monoclonaux (par exemple, anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la période la plus courte.
• Utilisation antérieure de tout anticorps monoclonal dans le but de traiter un cancer dans les 3 mois précédant le début du cycle 1.
• Toute thérapie expérimentale dans le but de traiter un cancer dans les 28 jours précédant le début du cycle 1.
• Radiothérapie antérieure de la région médiastinale/péricardique. La radiothérapie sur des sites de lésions non cibles sera autorisée.

• Utilisation de corticostéroïdes > 50 mg/jour de prednisone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome.

  • Les participants recevant un traitement par corticostéroïdes à ≤ 50 mg/jour de prednisone ou équivalent pour des raisons autres que le contrôle des symptômes du lymphome (par exemple, polyarthrite rhumatoïde) doivent avoir une posologie stable documentée depuis au moins 4 semaines avant le début du cycle 1.

    • La corticothérapie pour le contrôle des symptômes du cancer ou des effets secondaires d'un traitement antérieur (par exemple, nausées ou symptômes B) est autorisée.
    • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés est autorisée.
    • L'utilisation de minéralocorticoïdes pour la gestion de l'hypotension orthostatique est autorisée.
    • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes pour la gestion de l'insuffisance surrénale est autorisée.

  • Les participants nécessitant un contrôle des symptômes du lymphome pendant la phase de sélection peuvent recevoir des stéroïdes de la manière suivante :

    • Jusqu'à 50 mg/jour de prednisone ou équivalent peuvent être utilisés pour le contrôle des symptômes du lymphome pendant la phase de sélection, y compris avant la finalisation du staging (non inclus dans le cadre du traitement pré-phase).
    • Si un traitement par glucocorticoïdes à des doses plus élevées est requis de manière urgente pour le contrôle des symptômes du lymphome avant le début du traitement de l'étude, les évaluations tumorales doivent être réalisées avant l'initiation de >30-100 mg/jour de prednisone ou équivalent. La prednisone > 30-100 mg/jour ou équivalent peut être administrée pendant un maximum de 10-14 jours en tant que traitement pré-phase. Dans le cadre du traitement pré-phase, la vincristine ne doit pas être administrée.
• Patients ayant subi une chirurgie majeure récente (dans les 4 semaines précédant le début du cycle 1), autre que pour le diagnostic.
• Patients ayant des antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH).
• Patients ayant des antécédents actuels ou passés de macroglobulinémie de Waldenström.
• Patients présentant une infection active connue ou suspectée, ou une réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale (y compris, mais sans s'y limiter, le SARS-CoV-2, le virus d'Epstein-Barr [EBV], une infection chronique active à EBV connue ou suspectée [CAEBV], le cytomégalovirus [CMV]), fongique, mycobactérienne, ou due à d'autres pathogènes (à l'exclusion des infections fongiques des ongles) ou tout épisode infectieux majeur ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques IV (pour les antibiotiques IV, cela concerne l'achèvement du dernier traitement antibiotique) dans les 4 semaines précédant l'administration.

• Antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire survenus sous traitement avec des agents immunothérapeutiques antérieurs, comme suit :

  • Événements indésirables de grade ≥ 3, à l'exception des endocrinopathies de grade 3 prises en charge par un traitement de substitution.
  • Événements indésirables de grade 1-2 qui ne se sont pas résolus au niveau de base après l'arrêt du traitement.

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite.

  • Les participants atteints d'une maladie auto-immune qui est contrôlée ou actuellement inactive (par exemple, antécédents anciens de syndrome de Guillain-Barré résolu) peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous une dose stable d'hormone thyroïdienne de substitution peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les participants ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunologique lié à la maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les participants atteints de diabète de type 1 contrôlé et sous un régime insulinique sont éligibles pour l'étude.

  • • Les participants atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement sont éligibles (par exemple, les participants atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) si toutes les conditions suivantes sont remplies :

    • L'éruption couvre < 10 % de la surface corporelle.
    • La maladie est bien contrôlée depuis les 12 derniers mois et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
• Patients présentant une maladie hépatique cliniquement significative, y compris une hépatite virale ou autre active ou une cirrhose.
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la perfusion du traitement de l'étude au jour 1 du cycle 1, ou prévision qu'un tel vaccin vivant atténué sera requis pendant l'étude. Les vaccins vivants pendant l'étude et jusqu'à la récupération des lymphocytes B des participants sont interdits. La vaccination contre la grippe ne doit être administrée que pendant la saison grippale. Les participants ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué à aucun moment pendant la période de traitement de l'étude.
• Patients présentant une tuberculose active ou latente suspectée (confirmée par un test de libération d'interféron gamma positif).
• Patients ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive.