Testning af tilføjelsen af et anti-kræftlægemiddel, Glofitamab, til den sædvanlige kemoterapibehandling (Alternerende R-CHOP/R-DHAP) for tidligere ubehandlet Mantle Cell Lymphom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet tidligere ubehandlet mantelcellenlymfom, som er stadium II bulky, stadium III eller stadium IV og egnet til intensiv kemoterapi. TP53-muterede patienter er berettigede
• Patienter skal have målbar sygdom ved PET- eller CT-skanning med mindst ét sygdomssted > 1,5 cm i længste dimension eller dokumenteret knoglemarvsinddragelse
• Alder ≥ 18 år til ≤ 75 år. Da der ikke er tilgængelige dosis- eller bivirkningsdata for brugen af glofitamab i kombination med R-CHOP/R-DHAP hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
• Thrombocytter ≥ 100.000/mcL
• Total bilirubin ≤ 2 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) medmindre den totale bilirubinforhøjelse skyldes Gilberts syndrom eller lymfomatøs infiltration af leveren, hvor det totale bilirubin skal være < 3 gange ULN
• Aspartataminotransferase (AST)(serum glutamat oxaloacetat transaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionel ULN
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 45% ved ekkokardiogram eller Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-scanning
• International Normaliseret Ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN i fravær af terapeutisk antikoagulation
• Partiel tromboplastin tid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN i fravær af lupusantikoagulans
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
• Human immundefektvirus (HIV)-infekterede patienter i effektiv antiretroviral terapi med ikke-påviselig viral last inden for 6 måneder er berettigede til denne prøve
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virallasten være ikke-påviselig under suppresiv terapi, hvis angivet
• Patienter med en historie for hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal have været behandlet og kureret. For patienter med HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en ikke-påviselig HCV-virallast
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjerneskanning efter CNS-retteret terapi ikke viser tegn på progression
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis behandlende læge vurderer, at umiddelbar CNS-specifik behandling ikke er nødvendig og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under første behandlingscyklus
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af undersøgelsesregimet, er berettigede til denne prøve
• Patienter med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom eller historie for behandling med kardiotoksiske stoffer bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne prøve skal patienter være klasse II eller bedre
• Virkningerne af glofitamab på den udviklende menneskefoster er ukendte. Af denne grund og fordi glofitamab brugt i denne prøve er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge adækkat prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindgang, i hele studieperioden og 2 måneder efter afslutning af glofitamab-administration og 12 måneder efter afslutning af rituximab-administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker graviditet, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mandlige deltagere med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal forblive afholdende eller bruge kondom plus en yderligere præventionsmetode, der sammen resulterer i en fiaskorate på < 1% om året under behandlingsperioden og i mindst 2 måneder efter sidste dosis glofitamab eller 160 dage efter sidste dosis rituximab. Mandlige deltagere må ikke donere sæd i samme periode
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Juridisk autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af studiedeltagere

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der har modtaget tidligere behandling for MCL, herunder kemoterapi, bispecifik antistofterapi eller anden cytotoksisk eller cellulær terapi inklusive autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (autoHCT). Da dette studie har til formål at vurdere sikkerhed og effektivitet hos tidligere ubehandlede patienter ved at bruge dette regime som første-linjes terapi, vil tidligere systemisk terapi potentielt forvrænge og påvirke endepunkter og resultater
• Patienter, der ikke er kommet sig fra bivirkninger på grund af tidligere antikræftbehandling (dvs. har resttoksisiteter > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med lymfom, der viser aktiv og ukontrolleret CNS-inddragelse; ukontrolleret CNS-inddragelse kan kræve anden systemisk terapi udover CNS-retteret terapi, hvilket vil forstyrre studie-regimet og sekvensen af lægemiddeladministration
• Historie for allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som glofitamab eller andre midler brugt i studiet
• Patienter med aktiv, ukontrolleret infektion defineret som vedvarende tegn eller symptomer på infektion trods antimikrobiel terapi eller anden infektionsretteret terapi
• Patienter med ukontrolleret samtidig sygdom eller andre betydelige tilstand(e), der ville gøre denne protokol urimeligt risikabel
• Gravide kvinder er udelukket fra dette studie, fordi glofitamab er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt men potentiel risiko for bivirkninger hos diegivende spædbørn sekundært til moders behandling med glofitamab, skal amning ophøre, hvis moderen behandles med glofitamab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler brugt i dette studie
• Patienter med tidligere transplantation af solide organer
• Tidligere behandling med systemiske immunterapeutiske midler, herunder men ikke begrænset til radio-immuno-konjugater, antistof-lægemiddelkonjugater, immun-/cytokiner og monoklonale antistoffer (mAbs) (f.eks. anticytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4, anti-PD-1 og anti-PD-L1) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, hvad der er kortest
• Tidligere brug af ethvert monoklonalt antistof med det formål at behandle kræft inden for 3 måneder før start af cyklus 1
• Enhver undersøgelsesterapi med det formål at behandle kræft inden for 28 dage før start af cyklus 1
• Tidligere strålebehandling til mediastinal/perikardial region. Strålebehandling til ikke-målsætningslæsionssteder vil være tilladt

• Kortikosteroidbrug > 50 mg/dag prednison eller ækvivalent, til andre formål end lymfomsymptomkontrol.

  • Deltagere, der modtager kortikosteroidbehandling med ≤ 50 mg/dag prednison eller ækvivalent af andre årsager end lymfomsymptomkontrol (f.eks. reumatoid artrit), skal dokumenteres at være på en stabil dosis i mindst 4 ugers varighed før start af cyklus 1.

    • Kortikosteroidterapi til kontrol af kræftsymptomer eller bivirkninger af tidligere behandling (f.eks. kvalme eller B-symptomer) er tilladt.
    • Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt.
    • Brug af mineralokortikoider til håndtering af ortostatisk hypotension er tilladt.
    • Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider til håndtering af binyrebarkinsufficiens er tilladt.

  • Deltagere, der kræver lymfomsymptomkontrol under screening, kan modtage steroider på følgende måde:

    • Op til 50 mg/dag prednison eller ækvivalent kan bruges til lymfomsymptomkontrol under screening, herunder før finalisering af stadieinddeling (ikke inkluderet som del af pre-fase behandling).
    • Hvis glukokortikoidbehandling er akut nødvendig i højere doser til lymfomsymptomkontrol før start af studiebehandling, skal tumorvurderinger være afsluttet før initiering af >30-100 mg/dag prednison eller ækvivalent. Prednison > 30-100 mg/dag eller ækvivalent kan gives i maksimalt 10-14 dage som pre-fase behandling. Som del af pre-fase behandlingen må vincristin ikke administreres
• Patienter, der har haft en større operation for nylig (inden for 4 uger før start af cyklus 1), andet end til diagnosticering
• Patienter med kendt eller mistænkt historie for hemofagocyterende lymfohistiocytose (HLH)
• Patienter med nuværende eller tidligere historie for Waldenströms makroglobulinæmi
• Patienter med kendt eller mistænkt aktiv infektion eller reaktivering af en latent infektion, uanset om bakteriell, viral (herunder, men ikke begrænset til, SARS-Cov-2, Epstein Barr-virus [EBV], kendt eller mistænkt kronisk aktiv EBV [CAEBV], cytomegalovirus [CMV]), svampe-, mykobakteriel eller andre patogener (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) eller enhver større infektionsepisode, der krævede hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika gælder dette for afslutning af sidste antibiotikakur) inden for 4 uger efter dosering

• Historie for behandlingsinducerede immunrelaterede bivirkninger forbundet med tidligere immunterapeutiske midler som følger:

  • Grad ≥ 3 bivirkninger med undtagelse af grad 3 endokrinopati håndteret med erstatningsterapi.
  • Grad 1-2 bivirkninger, der ikke vendte tilbage til baseline efter behandlingsophør

• Historie for autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose associeret med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

  • Deltagere med autoimmun sygdom, der er kontrolleret eller ikke aktuelt aktiv (f.eks. fjern historie for Guillain-Barré syndrom, der er opløst), kan være berettigede til dette studie.
  • Deltagere med en historie for autoimmun-relateret hypotyreose på en stabil dosis af skjoldbruskkirtel-erstatningshormon kan være berettigede til dette studie.
  • Deltagere med en historie for sygdomsrelateret immun trombocytopen purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være berettigede til dette studie.
  • Deltagere med kontrolleret type 1 diabetes mellitus, der er på et insulinregime, er berettigede til studiet

  • • Deltagere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer er berettigede (f.eks. deltagere med psoriatisk artrit er udelukket), hvis alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt dækker < 10% af kropsoverfladen.
    • Sygdommen er godt kontrolleret i de sidste 12 måneder og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider
• Patienter med klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral eller anden hepatitis eller cirrose
• Levende, svækket vaccine inden for 4 uger før studiebehandlingsinfusion på dag 1 af cyklus 1 eller forventning om, at sådan en levende, svækket vaccine vil være nødvendig under studiet. Levende vacciner under studiet og indtil deltagernes B-celler er genoprettet, er forbudt. Influenzavaccination skal gives kun under influenzasæsonen. Deltagere må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine på noget tidspunkt under studiebehandlingsperioden
• Patienter med mistænkt aktiv eller latent tuberkulose (bekræftet ved en positiv interferon gamma release assay
• Patienter med en historie for progressiv multifokal leukoencefalopati