Test der Zugabe eines Krebsmedikaments, Glofitamab, zur üblichen Chemotherapiebehandlung (abwechselnd R-CHOP/R-DHAP) bei zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten, zuvor unbehandelten Mantelzell-Lymphom aufweisen, der Stadium II bulky, Stadium III oder Stadium IV ist und für eine intensive Chemotherapie geeignet ist. TP53-mutierte Patienten sind berechtigt
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung durch PET- oder CT-Bildgebung mit mindestens einer Krankheitsstelle > 1,5 cm in der längsten Dimension oder dokumentiertem Knochenmarkbefall aufweisen
• Alter ≥ 18 Jahre bis ≤ 75 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschte Ereignisdaten zur Verwendung von Glofitamab in Kombination mit R-CHOP/R-DHAP bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL
• Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin ≤ 2 × institutionelle obere Grenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Gesamtbilirubinanstieg ist auf ein Gilbert-Syndrom oder lymphomatöse Infiltration der Leber zurückzuführen, bei denen das Gesamtbilirubin < 3-fache ULN sein muss
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/ Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionelle ULN
• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45% durch Echokardiogramm oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN in Abwesenheit therapeutischer Antikoagulation
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN in Abwesenheit eines Lupus-Antikoagulans
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie berechtigt
• Für Patienten mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind berechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach zentralnervensystemgerichteter Therapie keine Hinweise auf Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder progressiven Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder Leptomeningealerkrankung sind berechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige zentralnervensystemspezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie berechtigt
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen von Herzerkrankungen oder Vorgeschichte der Behandlung mit kardiotoxischen Wirkstoffen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification durchführen lassen. Um für diese Studie berechtigt zu sein, sollten Patienten Klasse II oder besser sein
• Die Auswirkungen von Glofitamab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Glofitamab, das in dieser Studie verwendet wird, als teratogen bekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 2 Monate nach Abschluss der Glofitamab-Verabreichung und 12 Monate nach Abschluss der Rituximab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren. Männliche Teilnehmer mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter oder schwangeren weiblichen Partnerinnen müssen während der Behandlungsperiode und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab oder 160 Tage nach der letzten Dosis von Rituximab enthaltsam bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Ausfallrate von < 1% pro Jahr führen. Männliche Teilnehmer müssen in derselben Zeit auf die Samenspende verzichten
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben. Gesetzlich autorisierte Vertreter dürfen im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und die Einwilligung erteilen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine vorherige Behandlung für MCL erhalten haben, einschließlich Chemotherapie, bispezifischer Antikörpertherapie oder anderer zytotoxischer oder zellulärer Therapie einschließlich autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (autoHCT). Da diese Studie darauf abzielt, Sicherheit und Wirksamkeit bei zuvor unbehandelten Patienten durch die Verwendung dieses Regimes als Erstlinientherapie zu bewerten, könnte eine vorherige systemische Therapie Endpunkte und Ergebnisse potenziell verzerren und beeinflussen
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund vorheriger Antikrebstherapie nicht erholt haben (d.h. Resttoxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Untersuchungspräparate erhalten
• Patienten mit Lymphom, das aktiven und unkontrollierten zentralnervösen Befall zeigt; unkontrollierter zentralnervöser Befall kann neben zentralnervengerichteter Therapie eine andere systemische Therapie erfordern, die mit dem Studienregime und der Abfolge der Arzneimittelverabreichung interferieren würde
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Glofitamab oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zugeschrieben werden
• Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion, definiert als anhaltende Anzeichen oder Symptome einer Infektion trotz antimikrobieller Therapie oder anderer infektionsgerichteter Therapie
• Patienten mit unkontrollierter Begleiterkrankung oder anderen signifikanten Zuständen, die dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil Glofitamab ein Wirkstoff mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen ist. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen aufgrund der Behandlung der Mutter mit Glofitamab besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Glofitamab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit vorheriger Transplantation fester Organe
• Vorherige Behandlung mit systemischen immuntherapeutischen Wirkstoffen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Radio-Immun-Konjugate, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immun-/Zytokine und monoklonale Antikörper (mAbs) (z.B. anti-cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4, anti-PD-1 und anti-PD-L1) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, was kürzer ist
• Vorherige Verwendung eines monoklonalen Antikörpers zur Behandlung von Krebs innerhalb von 3 Monaten vor Beginn von Zyklus 1
• Jede Untersuchungstherapie zur Behandlung von Krebs innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1
• Vorherige Strahlentherapie im mediastinalen/perikardialen Bereich. Strahlentherapie an Nicht-Ziel-Läsionsstellen wird erlaubt

• Kortikosteroidgebrauch > 50 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, zu anderen Zwecken als der Kontrolle von Lymphomsymptomen.

  • Teilnehmer, die Kortikosteroidbehandlung mit ≤ 50 mg/Tag Prednison oder Äquivalent aus anderen Gründen als der Kontrolle von Lymphomsymptomen (z.B. rheumatoide Arthritis) erhalten, müssen dokumentiert sein, dass sie mindestens 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1 eine stabile Dosis einnehmen.

    • Kortikosteroidtherapie zur Kontrolle von Krebsymptomen oder Nebenwirkungen vorheriger Behandlung (z.B. Übelkeit oder B-Symptome) ist erlaubt.
    • Die Verwendung von inhalierten Kortikosteroiden ist erlaubt.
    • Die Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie ist erlaubt.
    • Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt.

  • Teilnehmer, die während des Screenings Lymphomsymptomkontrolle benötigen, können Steroide auf folgende Weise erhalten:

    • Bis zu 50 mg/Tag Prednison oder Äquivalent können während des Screenings, einschließlich vor der Finalisierung des Stagings (nicht als Teil der Vorphasenbehandlung), zur Kontrolle von Lymphomsymptomen verwendet werden.
    • Wenn Glukokortikoidbehandlung dringend in höheren Dosen zur Kontrolle von Lymphomsymptomen vor Beginn der Studientherapie erforderlich ist, müssen Tumorbewertungen vor der Einleitung von >30-100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent abgeschlossen sein. Prednison > 30-100 mg/Tag oder Äquivalent kann maximal 10-14 Tage als Vorphasenbehandlung gegeben werden. Als Teil der Vorphasenbehandlung darf Vincristin nicht verabreicht werden
• Patienten, die kürzlich eine größere Operation hatten (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1), außer zur Diagnose
• Patienten mit bekannter oder vermuteter Vorgeschichte von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH)
• Patienten mit aktueller oder vergangener Vorgeschichte von Waldenström-Makroglobulinämie
• Patienten mit bekannter oder vermuteter aktiver Infektion oder Reaktivierung einer latenten Infektion, ob bakteriell, viral (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, SARS-Cov-2, Epstein-Barr-Virus [EBV], bekannte oder vermutete chronisch aktive EBV [CAEBV], Zytomegalievirus [CMV]), pilzlich, mykobakteriell oder andere Krankheitserreger (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) oder jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder Behandlung mit IV-Antibiotika erforderte (für IV-Antibiotika betrifft dies den Abschluss der letzten Antibiotikabehandlung) innerhalb von 4 Wochen nach Dosierung

• Vorgeschichte von behandlungsbedingten immunvermittelten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit vorherigen immuntherapeutischen Wirkstoffen, wie folgt:

  • Grad ≥ 3 unerwünschte Ereignisse mit Ausnahme von Grad 3 Endokrinopathie, die mit Ersatztherapie behandelt wird.
  • Grad 1-2 unerwünschte Ereignisse, die nach Behandlungsabbruch nicht auf den Ausgangswert zurückgingen

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Teilnehmer mit Autoimmunerkrankung, die kontrolliert oder derzeit nicht aktiv ist (z.B. weit zurückliegende Vorgeschichte von Guillain-Barré-Syndrom, das aufgelöst ist), können für diese Studie berechtigt sein.
  • Teilnehmer mit Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose unter stabiler Dosis von Schilddrüsenersatzhormon können für diese Studie berechtigt sein.
  • Teilnehmer mit Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmuner hämolytischer Anämie können für diese Studie berechtigt sein.
  • Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die unter einem Insulinregime sind, sind für die Studie berechtigt

  • • Teilnehmer mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen sind berechtigt (z.B. Teilnehmer mit Psoriasisarthritis sind ausgeschlossen), wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Ausschlag bedeckt < 10% der Körperoberfläche.
    • Erkrankung ist seit den letzten 12 Monaten gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide
• Patienten mit klinisch signifikanter Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose
• Lebendimpfstoff, abgeschwächt, innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlungsinfusion am Tag 1 von Zyklus 1 oder Erwartung, dass ein solcher Lebendimpfstoff, abgeschwächt, während der Studie erforderlich sein wird. Lebendimpfstoffe während der Studie und bis die B-Zellen der Teilnehmer sich erholen, sind verboten. Influenzaimpfung sollte nur während der Influenzasaison gegeben werden. Teilnehmer dürfen während der Studienbehandlungsperiode zu keiner Zeit Lebendimpfstoff, abgeschwächt, gegen Influenza erhalten
• Patienten mit vermuteter aktiver oder latenter Tuberkulose (bestätigt durch einen positiven Interferon-Gamma-Release-Assay
• Patienten mit Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie