Тестирование добавления противоопухолевого препарата Глофитамаб к стандартной химиотерапии (чередующейся R-CHOP/R-DHAP) для ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную ранее нелеченную мантийно-клеточную лимфому стадии II с массивным поражением, стадии III или IV и быть пригодными для интенсивной химиотерапии. Пациенты с мутацией TP53 имеют право на участие.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по данным ПЭТ или КТ-визуализации с наличием хотя бы одного очага поражения > 1,5 см в наибольшем измерении или документированным поражением костного мозга.
• Возраст ≥ 18 лет до ≤ 75 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировании или побочных эффектах при применении глофитамаба в комбинации с R-CHOP/R-DHAP у пациентов < 18 лет, дети исключены из данного исследования.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (по Карновскому ≥ 60%).
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 000/мкл.
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл.
• Общий билирубин ≤ 2 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения, за исключением случаев, когда повышение общего билирубина связано с синдромом Жильбера или лимфоматозной инфильтрацией печени, при которых общий билирубин должен быть < 3 × ВГН.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [СГОТ]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [СГПТ]) ≤ 3 × ВГН учреждения.
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
• Фракция выброса левого желудочка ≥ 45% по данным эхокардиографии или мультидетекторной сцинтиграфии (MUGA).
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН при отсутствии терапевтической антикоагуляции.
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН при отсутствии волчаночного антикоагулянта.
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл.
• Пациенты с ВИЧ-инфекцией, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев, имеют право на участие в данном исследовании.
• Для пациентов с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на фоне супрессивной терапии, если это показано.
• Пациенты с анамнезом инфекции вирусом гепатита C (HCV) должны быть пролечены и излечены. Пациенты с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если контрольная визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активными метастазами в головной мозг) или лептоменингеальной болезнью имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в данном исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечно-сосудистых заболеваний или анамнезом лечения кардиотоксичными препаратами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в данном исследовании пациенты должны относиться ко II классу или лучше.
• Влияние глофитамаба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что глофитамаб, используемый в данном исследовании, является тератогенным, женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 2 месяцев после завершения введения глофитамаба и 12 месяцев после завершения введения ритуксимаба. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в данном исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Участники-мужчины с партнершей детородного возраста или беременной партнершей должны оставаться воздерживающимися или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, которые вместе дают частоту неудач < 1% в год в течение периода лечения и как минимум в течение 2 месяцев после последней дозы глофитамаба или 160 дней после последней дозы ритуксимаба. Участники-мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Законно уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые получали предшествующее лечение по поводу MCL, включая химиотерапию, терапию биспецифическими антителами или другую цитотоксическую или клеточную терапию, включая аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (autoHCT). Поскольку данное исследование направлено на оценку безопасности и эффективности у ранее нелеченных пациентов путем использования данного режима в качестве терапии первой линии, предшествующая системная терапия может потенциально исказить и повлиять на конечные точки и результаты.
• Пациенты, которые не восстановились после НЯ, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией (т.е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, которые получают любые другие исследуемые препараты.
• Пациенты с лимфомой, демонстрирующей активное и неконтролируемое поражение ЦНС; неконтролируемое поражение ЦНС может потребовать различной системной терапии в дополнение к терапии, направленной на ЦНС, что может помешать исследовательскому режиму и последовательности введения препаратов.
• Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с глофитамабом или другими препаратами, используемыми в исследовании.
• Пациенты с активной, неконтролируемой инфекцией, определяемой как сохраняющиеся признаки или симптомы инфекции, несмотря на антимикробную терапию или другую терапию, направленную на инфекцию.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием или любым другим значительным состоянием(ями), которое сделало бы данный протокол необоснованно опасным.
• Беременные женщины исключены из данного исследования, поскольку глофитамаб является препаратом с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск неблагоприятных событий у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери глофитамабом, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится глофитамабом. Эти потенциальные риски также могут относиться к другим препаратам, используемым в данном исследовании.
• Пациенты с предшествующей трансплантацией твердых органов.
• Предшествующее лечение системными иммунотерапевтическими препаратами, включая, но не ограничиваясь, радиоиммуноконъюгатами, конъюгатами антител с лекарственными средствами, иммуно-/цитокинами и моноклональными антителами (мАТ) (например, анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче.
• Предшествующее использование любых моноклональных антител с целью лечения рака в течение 3 месяцев до начала цикла 1.
• Любая исследуемая терапия с целью лечения рака в течение 28 дней до начала цикла 1.
• Предшествующая лучевая терапия области средостения/перикарда. Лучевая терапия на участки, не являющиеся целевыми поражениями, будет разрешена.

• Использование кортикостероидов > 50 мг/день преднизона или эквивалента, с целью, отличной от контроля симптомов лимфомы.

  • Участники, получающие лечение кортикостероидами в дозе ≤ 50 мг/день преднизона или эквивалента по причинам, отличным от контроля симптомов лимфомы (например, ревматоидный артрит), должны иметь документально подтвержденный стабильный режим дозирования продолжительностью не менее 4 недель до начала цикла 1.

    • Кортикостероидная терапия для контроля симптомов рака или побочных эффектов предшествующего лечения (например, тошнота или B-симптомы) разрешена.
    • Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов.
    • Разрешено использование минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии.
    • Разрешено использование физиологических доз кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.

  • Участники, которым требуется контроль симптомов лимфомы во время скрининга, могут получать стероиды следующим образом:

    • До 50 мг/день преднизона или эквивалента может использоваться для контроля симптомов лимфомы во время скрининга, включая период до окончательного определения стадии (не входит в состав предварительного лечения).
    • Если до начала исследования требуется срочное лечение глюкокортикоидами в более высоких дозах для контроля симптомов лимфомы, оценка опухоли должна быть завершена до начала приема >30-100 мг/день преднизона или эквивалента. Преднизон > 30-100 мг/день или эквивалент может назначаться максимум в течение 10-14 дней в качестве предварительного лечения. В рамках предварительного лечения винкристин не должен вводиться.
• Пациенты, перенесшие недавнее крупное хирургическое вмешательство (в течение 4 недель до начала цикла 1), за исключением диагностических процедур.
• Пациенты с известным или предполагаемым анамнезом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ).
• Пациенты с текущим или прошлым анамнезом макроглобулинемии Вальденстрема.
• Пациенты с известной или предполагаемой активной инфекцией или реактивацией латентной инфекции, будь то бактериальной, вирусной (включая, но не ограничиваясь, SARS-Cov-2, вирусом Эпштейна-Барр [ВЭБ], известной или предполагаемой хронической активной ВЭБ-инфекцией [ХАВЭБ], цитомегаловирусом [ЦМВ]), грибковой, микобактериальной или другими патогенами (за исключением грибковых инфекций ногтевых пластин) или любым серьезным эпизодом инфекции, потребовавшим госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками (для внутривенных антибиотиков это относится к завершению последнего курса антибиотикотерапии) в течение 4 недель после введения дозы.

• Анамнез связанных с лечением иммуноопосредованных нежелательных явлений, связанных с предшествующими иммунотерапевтическими препаратами, следующим образом:

  • НЯ степени ≥ 3, за исключением эндокринопатии степени 3, контролируемой заместительной терапией.
  • НЯ степени 1-2, которые не разрешились до исходного уровня после прекращения лечения.

• Анамнез аутоиммунного заболевания, включая, но не ограничиваясь, миастению гравис, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

  • Участники с аутоиммунным заболеванием, которое контролируется или в настоящее время не активно (например, отдаленный анамнез синдрома Гийена-Барре, который разрешился), могут иметь право на участие в данном исследовании.
  • Участники с анамнезом аутоиммунного гипотиреоза, получающие стабильную дозу тиреоидных гормонов, могут иметь право на участие в данном исследовании.
  • Участники с анамнезом связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии могут иметь право на участие в данном исследовании.
  • Участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, которые находятся на инсулиновом режиме, имеют право на участие в исследовании.

  • • Участники с экземой, псориазом, хроническим простым лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями имеют право на участие (например, участники с псориатическим артритом исключаются), если соблюдены все следующие условия:

    • Сыпь покрывает < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется в течение последних 12 месяцев и требует только низкоактивных местных кортикостероидов.
• Пациенты с клинически значимым заболеванием печени, включая активный вирусный или другой гепатит или цирроз.
• Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до инфузии исследуемого лечения в день 1 цикла 1 или ожидание, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение исследования. Живые вакцины в течение исследования и до восстановления B-клеток у участников запрещены. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа. Участники не должны получать живую аттенуированную вакцину против гриппа в любое время в течение периода исследования.
• Пациенты с подозрением на активный или латентный туберкулез (подтвержденный положительным тестом высвобождения интерферона-гамма).
• Пациенты с анамнезом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.