Test dell'aggiunta di un farmaco antitumorale, Glofitamab, al solito trattamento chemioterapico (R-CHOP/R-DHAP alternati) per il linfoma mantellare precedentemente non trattato

Criteri di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma mantellare precedentemente non trattato, confermato istologicamente o citologicamente, in stadio II voluminoso, stadio III o stadio IV e idoneo per chemioterapia intensiva. I pazienti con mutazione TP53 sono eleggibili.
• I pazienti devono presentare malattia misurabile mediante imaging PET o TC con almeno un sito di malattia > 1,5 cm nella dimensione più lunga o documentato coinvolgimento del midollo osseo.
• Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sulla posologia o sugli eventi avversi dell'uso di glofitamab in combinazione con R-CHOP/R-DHAP in pazienti < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1.000/mcL.
• Piastrine ≥ 100.000/mcL.
• Bilirubina totale ≤ 2 × il limite superiore normale (ULN) istituzionale, a meno che l'elevazione della bilirubina totale non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert o all'infiltrazione linfomatosa del fegato, nei quali la bilirubina totale deve essere < 3 volte l'ULN.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/ alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 × ULN istituzionale.
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45% mediante ecocardiogramma o scansione Multiple-Gated Acquisition (MUGA).
• International Normalized Ratio (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN in assenza di anticoagulazione terapeutica.
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN in assenza di anticoagulante lupico.
• Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.
• I pazienti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con anamnesi di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento, sono eleggibili se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono eleggibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione.
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono eleggibili se il medico curante determina che non è richiesto un trattamento specifico per il SNC immediato ed è improbabile che sia richiesto durante il primo ciclo di terapia.
• I pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di cardiopatia, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere eleggibili per questo studio, i pazienti dovrebbero essere di classe II o migliore.
• Gli effetti del glofitamab sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché il glofitamab utilizzato in questo studio è noto per essere teratogeno, le donne in età fertile devono acconsentire all'uso di un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, e per 2 mesi dopo il completamento della somministrazione di glofitamab e 12 mesi dopo il completamento della somministrazione di rituximab. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. I partecipanti maschi con una partner femminile in età fertile o partner femminili incinte devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo più un ulteriore metodo contraccettivo che insieme risultino in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 2 mesi dopo la dose finale di glofitamab o 160 giorni dopo la dose finale di rituximab. I partecipanti maschi devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo stesso periodo.
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti autorizzati per legge possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente per il linfoma mantellare, inclusa chemioterapia, terapia con anticorpi bispecifici o altra terapia citotossica o cellulare incluso il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (autoHCT). Poiché questo studio mira a valutare la sicurezza e l'efficacia in pazienti precedentemente non trattati utilizzando questo regime come terapia di prima linea, una terapia sistemica precedente potrebbe potenzialmente influenzare e distorcere gli endpoint e i risultati.
• Pazienti che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti a una precedente terapia anticancro (cioè, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Pazienti con linfoma che mostra coinvolgimento del SNC attivo e non controllato; un coinvolgimento del SNC non controllato potrebbe richiedere una terapia sistemica diversa in aggiunta alla terapia diretta al SNC, che interferirebbe con il regime di studio e la sequenza di somministrazione dei farmaci.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al glofitamab o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con infezione attiva e non controllata definita come segni o sintomi persistenti di infezione nonostante terapia antimicrobica o altra terapia diretta contro l'infezione.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate o qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il glofitamab è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei neonati allattati al seno secondari al trattamento della madre con glofitamab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con glofitamab. Questi rischi potenziali potrebbero applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti con precedente trapianto di organi solidi.
• Trattamento precedente con agenti immunoterapici sistemici, inclusi ma non limitati a radio-immuno-coniugati, anticorpo-farmaco coniugati, immuno/citochine e anticorpi monoclonali (mAbs) (ad esempio, anti-proteina 4 associata ai linfociti T citotossici, anti-PD-1 e anti-PD-L1) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve.
• Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale per il trattamento del cancro entro 3 mesi dall'inizio del ciclo 1.
• Qualsiasi terapia sperimentale per il trattamento del cancro entro 28 giorni prima dell'inizio del ciclo 1.
• Radioterapia precedente alla regione mediastinica/pericardica. La radioterapia a siti di lesioni non target sarà consentita.

• Uso di corticosteroidi > 50 mg/giorno di prednisone o equivalente, per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma.

  • I partecipanti che ricevono trattamento con corticosteroidi con ≤ 50 mg/giorno di prednisone o equivalente per motivi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma (ad esempio, artrite reumatoide) devono essere documentati come in trattamento con una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1.

    • La terapia con corticosteroidi per il controllo dei sintomi del cancro o degli effetti collaterali del trattamento precedente (ad esempio, nausea o sintomi B) è consentita.
    • L'uso di corticosteroidi inalatori è consentito.
    • L'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica è consentito.
    • L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica è consentito.

  • I partecipanti che richiedono il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening possono ricevere steroidi nel seguente modo:

    • Fino a 50 mg/giorno di prednisone o equivalente possono essere utilizzati per il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening, incluso prima della finalizzazione della stadiazione (non incluso come parte del trattamento pre-fase).
    • Se è urgentemente richiesto un trattamento con glucocorticoidi a dosi più elevate per il controllo dei sintomi del linfoma prima dell'inizio del trattamento dello studio, le valutazioni del tumore devono essere completate prima dell'inizio di >30-100 mg/giorno di prednisone o equivalente. Prednisone > 30-100 mg/giorno o equivalente può essere somministrato per un massimo di 10-14 giorni come trattamento pre-fase. Come parte del trattamento pre-fase, la vincristina non può essere somministrata.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore recente (entro 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1), diverso da quello per diagnosi.
• Pazienti con anamnesi nota o sospetta di linfohistiocitosi emofagocitica (HLH).
• Pazienti con anamnesi attuale o passata di macroglobulinemia di Waldenström.
• Pazienti con infezione attiva nota o sospetta, o riattivazione di un'infezione latente, che sia batterica, virale (inclusi, ma non limitati a, SARS-Cov-2, virus di Epstein Barr [EBV], EBV cronico attivo noto o sospetto [CAEBV], citomegalovirus [CMV]), fungina, micobatterica o di altri patogeni (escluse le infezioni fungine dei letti ungueali) o qualsiasi episodio maggiore di infezione che abbia richiesto ospedalizzazione o trattamento con antibiotici per via endovenosa (per gli antibiotici per via endovenosa, questo si riferisce al completamento dell'ultimo ciclo di trattamento antibiotico) entro 4 settimane dalla dose.

• Anamnesi di eventi avversi immuno-correlati insorti durante il trattamento associati a precedenti agenti immunoterapici, come segue:

  • Eventi avversi di grado ≥ 3 ad eccezione di endocrinopatie di grado 3 gestite con terapia sostitutiva.
  • Eventi avversi di grado 1-2 che non si sono risolti ai valori basali dopo l'interruzione del trattamento.

• Anamnesi di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

  • I partecipanti con malattia autoimmune che è controllata o non attualmente attiva (ad esempio, anamnesi remota di sindrome di Guillain-Barré risolta) possono essere eleggibili per questo studio.
  • I partecipanti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune-correlato in trattamento stabile con ormone tiroideo sostitutivo possono essere eleggibili per questo studio.
  • I partecipanti con anamnesi di porpora trombocitopenica immune correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere eleggibili per questo studio.
  • I partecipanti con diabete mellito di tipo I controllato che sono in regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • • I partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni solo dermatologiche sono eleggibili (ad esempio, i partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea copre < 10% della superficie corporea.
    • La malattia è ben controllata negli ultimi 12 mesi e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
• Pazienti con malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale o altra attiva o cirrosi.
• Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione del trattamento dello studio il giorno 1 del ciclo 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. I vaccini vivi durante lo studio e fino al recupero dei linfociti B dei partecipanti sono vietati. La vaccinazione antinfluenzale dovrebbe essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I partecipanti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dello studio.
• Pazienti con sospetta tubercolosi attiva o latente (confermata da un test di rilascio dell'interferone gamma positivo).
• Pazienti con anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva.