Testning av tillsats av ett anticancermedel, Glofitamab, till den vanliga kemoterapibehandlingen (växlande R-CHOP/R-DHAP) för tidigare obehandlad mantelcellslymfom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad tidigare obehandlad mantelcellslymfom som är stadium II bulky, stadium III eller stadium IV och lämpliga för intensiv kemoterapi. Patienter med TP53-mutation är berättigade.
• Patienter måste uppvisa mätbar sjukdom via PET- eller CT-bildtagning med minst en sjukdomsplats > 1,5 cm i längsta dimensionen eller dokumenterad benmärgsinvolvering.
• Ålder ≥ 18 år till ≤ 75 år. Eftersom ingen dosering eller data om biverkningar för närvarande finns tillgänglig för användning av glofitamab i kombination med R-CHOP/R-DHAP hos patienter < 18 år, är barn uteslutna från denna studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Absolut neutrofilantal ≥ 1 000/mcL.
• Trombocyter ≥ 100 000/mcL.
• Total bilirubin ≤ 2 × institutionell övre normalgräns (ULN) om inte totalbilirubinhöjningen tillskrivs Gilberts syndrom eller lymfomatös infiltration av levern, hos vilka total bilirubin måste vara < 3 gånger ULN.
• Aspartataminotransferas (AST) (serum glutamat oxaloacetat transaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminas [SGPT]) ≤ 3 × institutionell ULN.
• Kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
• Vänsterkammarutstötningsfraktion ≥ 45 % vid ekokardiogram eller Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-skanning.
• International Normalized Ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN i frånvaro av terapeutisk antikoagulation.
• Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN i frånvaro av lupusantikoagulant.
• Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL.
• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) som är på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar viral last inom 6 månader är berättigade för denna studie.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virallasten vara odetekterbar vid undertryckande terapi, om indikerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande är under behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virallast.
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljningshjärnavbildning efter CNS-riktad terapi visar inga tecken på progression.
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om behandlande läkare bedömer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och är osannolikt att krävas under den första behandlingscykeln.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta behandlingsregimet är berättigade för denna studie.
• Patienter med känd historia eller nuvarande symptom av hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska läkemedel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade för denna studie bör patienter vara klass II eller bättre.
• Effekterna av glofitamab på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom glofitamab som används i denna studie är känt för att vara teratogent måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studiestart, under hela studieperioden och 2 månader efter avslutad glofitamabadministrering och 12 månader efter avslutad rituximabadministrering. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon informera sin behandlande läkare omedelbart. Manliga deltagare med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste förbli avhållsamma eller använda kondom plus en ytterligare preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 2 månader efter den sista dosen av glofitamab eller 160 dagar efter den sista dosen av rituximab. Manliga deltagare måste avstå från att donera sperma under samma period.
• Förmåga att förstå och vilja att skriva under ett skriftligt informerat samtyckesdokument. Lagligt auktoriserade företrädare får skriva under och ge informerat samtycke på studie deltagares vägnar.

Exklusionskriterier:

• Patienter som fått tidigare behandling för MCL, inklusive kemoterapi, bispecifika antikroppsterapier eller annan cytotoxisk eller cellulär terapi inklusive autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (autoHCT). Eftersom denna studie syftar till att utvärdera säkerhet och effekt hos tidigare obehandlade patienter genom att använda detta schema som förstalinjebehandling, skulle tidigare systemisk terapi potentiellt partiskgöra och påverka slutpunkter och resultat.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare antikancerbehandling (dvs. har kvarvarande toxiciteter > grad 1) med undantag för alopeci.
• Patienter som får några andra undersökta läkemedel.
• Patienter med lymfom som visar aktiv och okontrollerad CNS-involvering; okontrollerad CNS-involvering kan kräva annan systemisk terapi utöver CNS-riktad terapi, vilket skulle störa studiebehandlingsschemat och läkemedelsadministreringssekvensen.
• Historia av allergiska reaktioner som tillskrivits föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som glofitamab eller andra läkemedel som används i studien.
• Patienter med aktiv, okontrollerad infektion definierad som pågående tecken eller symptom på infektion trots antimikrobiell terapi eller annan infektionsriktad terapi.
• Patienter med okontrollerad samtidig sjukdom eller något annat betydande tillstånd som skulle göra detta protokoll oskäligt riskfyllt.
• Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom glofitamab är ett läkemedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med glofitamab, bör amning avbrytas om modern behandlas med glofitamab. Dessa potentiella risker kan också gälla andra läkemedel som används i denna studie.
• Patienter med tidigare transplantation av fasta organ.
• Tidig behandling med systemiska immunterapeutiska läkemedel, inklusive men inte begränsat till radio-immunokonjugat, antikropp-läkemedelkonjugat, immunsignalämnen/cytokiner och monoklonala antikroppar (t.ex. anti-cytotoxiska T-lymfocyter associerat protein 4, anti-PD-1 och anti-PD-L1) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortare.
• Tidig användning av någon monoklonal antikropp i syfte att behandla cancer inom 3 månader före start av cykel 1.
• Någon undersökt terapi i syfte att behandla cancer inom 28 dagar före start av cykel 1.
• Tidig strålbehandling till mediastinal/perikardial region. Strålbehandling till icke-målsjukdomsplatser kommer att tillåtas.

• Kortikosteroidanvändning > 50 mg/dag prednison eller ekvivalent, för andra ändamål än lymfomsymptomkontroll.

  • Deltagare som får kortikosteroidbehandling med ≤ 50 mg/dag prednison eller ekvivalent av andra skäl än lymfomsymptomkontroll (t.ex. reumatoid artrit) måste vara dokumenterade att vara på en stabil dos i minst 4 veckors varaktighet före start av cykel 1.

    • Kortikosteroidterapi för kontroll av cancersymptom eller biverkningar av tidig behandling (t.ex. illamående eller B-symptom) tillåts.
    • Användning av inhalerade kortikosteroider tillåts.
    • Användning av mineralokortikoider för hantering av ortostatisk hypotension tillåts.
    • Användning av fysiologiska doser kortikosteroider för hantering av binyrebrist tillåts.

  • Deltagare som kräver lymfomsymptomkontroll under screening kan få steroider på följande sätt:

    • Upp till 50 mg/dag prednison eller ekvivalent kan användas för lymfomsymptomkontroll under screening, inklusive före finalisering av stadieindelning (ingår inte som del av pre-fasbehandling).
    • Om glukokortikoidbehandling akut krävs i högre doser för lymfomsymptomkontroll före start av studiebehandling måste tumörbedömningar vara slutförda före initiering av >30–100 mg/dag prednison eller ekvivalent. Prednison > 30–100 mg/dag eller ekvivalent kan ges i maximalt 10–14 dagar som en pre-fasbehandling. Som del av pre-fasbehandlingen får vinkristin inte administreras.
• Patienter som genomgått en nyligen genomförd större operation (inom 4 veckor före start av cykel 1), annat än för diagnos.
• Patienter med känd eller misstänkt historia av hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH).
• Patienter med nuvarande eller tidigare historia av Waldenströms makroglobulinemi.
• Patienter med känd eller misstänkt aktiv infektion, eller reaktivering av en latent infektion, oavsett om bakterieell, viral (inklusive men inte begränsat till SARS-Cov-2, Epstein Barr-virus [EBV], känd eller misstänkt kronisk aktiv EBV [CAEBV], cytomegalovirus [CMV]), svamp, mykobakteriell eller andra patogener (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) eller något större infektionsepisod som krävt sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika (för IV-antibiotika gäller detta slutförandet av den senaste antibiotikakuren) inom 4 veckor från dosering.

• Historia av behandlingsframkallade immunrelaterade biverkningar associerade med tidigare immunterapeutiska läkemedel, enligt följande:

  • Grad ≥ 3 biverkningar med undantag för grad 3 endokrinopati som hanteras med substitutionsbehandling.
  • Grad 1–2 biverkningar som inte återgick till baslinje efter behandlingsavbrott.

• Historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antikardiolipinsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

  • Deltagare med autoimmun sjukdom som är kontrollerad eller för närvarande inaktiv (t.ex. avlägsen historia av Guillain-Barrés syndrom som har lösts) kan vara berättigade för denna studie.
  • Deltagare med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på stabil dos sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade för denna studie.
  • Deltagare med en historia av sjukdomsrelaterad immun trombocytopen purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan vara berättigade för denna studie.
  • Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på ett insulinregim är berättigade för studien.

  • • Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer är berättigade (t.ex. deltagare med psoriatisk artrit är uteslutna) om alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslag täcker < 10 % av kroppsytan.
    • Sjukdomen är välkontrollerad de senaste 12 månaderna och kräver endast lågpotenta topiska kortikosteroider.
• Patienter med kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral eller annan hepatit eller cirros.
• Levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före studiebehandlingsinfusion dag 1 av cykel 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien. Levande vacciner under studien och tills deltagares B-celler har återhämtats, är förbjudna. Influensavaccinering bör ges endast under influensasäsong. Deltagare får inte få levande, försvagat influensavaccin när som helst under studiebehandlingsperioden.
• Patienter med misstänkt aktiv eller latent tuberkulos (som bekräftats med positiv interferongamma frisättningstest).
• Patienter med en historia av progressiv multifokal leukoencefalopati.