Egy rákellenes gyógyszer, a glofitamab hozzáadásának tesztelése a szokásos kemoterápiás kezeléshez (váltakozó R-CHOP/R-DHAP) korábban kezeletlen köpenysejtes limfómában

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, korábban kezeletlen mantelejt limfómával kell rendelkezniük, amely II. stádiumú nagy tömegű, III. vagy IV. stádiumú és intenzív kemoterápiára alkalmas. TP53 mutált betegek is jogosultak.
• A betegeknek PET vagy CT képalkotással mérhető betegséggel kell rendelkezniük, legalább egy >1,5 cm legnagyobb átmérőjű betegségi fókusssal vagy dokumentált csontvelő-érintettséggel.
• Életkor ≥18 év és ≤75 év. Mivel a glofitamab R-CHOP/R-DHAP kombinációjának használatára vonatkozó adagolási vagy mellékhatási adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre 18 év alatti betegeknél, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot ≤2 (Karnofsky ≥60%).
• Abszolút neutrofil szám ≥1 000/mcL.
• Vérlemezke szám ≥100 000/mcL.
• Összes bilirubin ≤2× intézményi felső határérték (ULN), kivéve ha a teljes bilirubin emelkedés Gilbert-szindrómának vagy a máj limfómás infiltrációjának tulajdonítható, amelyek esetében a teljes bilirubin <3× ULN kell legyen.
• Aspartát-aminotranszferáz (AST) (szérum-glutaminsav-oxalecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutaminsav-piruvát-transzamináz [SGPT]) ≤3× intézményi ULN.
• Kreatinin clearance ≥30 ml/perc.
• Bal kamrai ejekciós frakció ≥45% echokardiográfiával vagy Multiple-Gated Acquisition (MUGA) vizsgálattal.
• International Normalized Ratio (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤1,5× ULN terápiás antikoaguláció hiányában.
• Parciális tromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5× ULN lupus anticoaguláns hiányában.
• Hemoglobin (Hgb) ≥8 g/dL.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzött betegek hatékony antiretrovirális terápiával, a vírus terhelés észrevehetetlen szinten 6 hónapon belül, jogosultak erre a vizsgálatra.
• Krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés bizonyítékával rendelkező betegek esetében a HBV vírus terhelésnek észrevehetetlennek kell lennie szuppresszív terápián, ha indikált.
• Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés előzményével rendelkező betegeknek kezelve kell lenniük és gyógyultnak. Jelenleg kezelt HCV fertőzött betegek jogosultak, ha észrevehetetlen HCV vírus terheléssel rendelkeznek.
• Kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) irányú kezelés utáni agyi képalkotás nem mutat progressziót.
• Új vagy progresszív agyi áttétekkel (aktív agyi áttétek) vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező betegek jogosultak, ha a kezelő orvos úgy ítéli meg, hogy azonnali CNS-specifikus kezelés nem szükséges és valószínűleg nem lesz szükséges a terápia első ciklusa alatt.
• Előző vagy egyidejű daganattal rendelkező betegek, akiknél a természetes lefolyás vagy kezelés nem befolyásolhatja a vizsgálati kezelés biztonságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak erre a vizsgálatra.
• Ismert előzményű vagy jelenlegi szívbetegség tüneteivel rendelkező betegek, vagy kardiotoxikus szerek kezelésének előzményével, klinikai kockázati értékelést kell végezniük a szívfunkcióról a New York Heart Association funkcionális osztályozásával. A vizsgálatra való jogosultsághoz a betegeknek II. osztályúnak vagy jobbnak kell lenniük.
• A glofitamab hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt és mivel a vizsgálatban használt glofitamab teratogénnek ismert, a gyermekvállalásra képes nőknek meg kell egyezniük megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy gátló fogamzásgátlási módszer; tartózkodás) használatára a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálati részvétel alatt, és a glofitamab adásának befejezése után 2 hónappal, valamint a rituximab adásának befejezése után 12 hónappal. Ha egy nő terhes lesz vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát. Férfi résztvevőknek, akiknek gyermekvállalásra képes női partnere vagy terhes női partnere van, tartózkodniuk kell, vagy használniuk kell óvszert plusz egy további fogamzásgátlási módszert, amelyek együttesen <1% éves kudarci arányt eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 2 hónappal a glofitamab utolsó adása után vagy 160 nappal a rituximab utolsó adása után. Férfi résztvevőknek ugyanezen időszak alatt tartózkodniuk kell a spermadonációtól.
• Képesség az írott tájékoztatott beleegyező dokumentum megértésére és aláírására. Jogilag felhatalmazott képviselők aláírhatják és adhatják meg a tájékoztatott beleegyezést a vizsgálati résztvevők nevében.

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik korábbi kezelést kaptak MCL-re, beleértve a kemoterápiát, bispecifikus antitest terápiát, vagy más citotoxikus vagy celluláris terápiát, beleértve az autológ hematopoetikus őssejt transzplantációt (autoHCT). Mivel ez a vizsgálat a biztonság és hatékonyság értékelését célozza korábban kezeletlen betegeknél ezen kezelési séma első vonalbeli terápiaként történő használatával, a korábbi szisztémás terápia potenciálisan torzítana és befolyásolná a végpontokat és eredményeket.
• Betegek, akik nem gyógyultak ki a korábbi rákkapcsolatos terápia miatti AE-kből (azaz >1. fokozatú maradék toxicitással rendelkeznek), a hajhullás kivételével.
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szerhez jutnak.
• Betegek, akiknél a limfóma aktív és kontrollálatlan CNS-érintettséget mutat; a kontrollálatlan CNS-érintettség eltérő szisztémás terápiát igényelhet a CNS irányú terápia mellett, ami zavarná a vizsgálati kezelési sémát és a gyógyszeradás sorrendjét.
• Allergiás reakciók előzménye a glofitamabhoz vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre.
• Aktív, kontrollálatlan fertőzéssel rendelkező betegek, amelyet a fertőzés folyamatos jelei vagy tünetei határoznak meg antimikrobiális terápia vagy egyéb fertőzésirányú terápia ellenére.
• Betegek kontrollálatlan egyidejű betegséggel vagy bármilyen más jelentős állapottal, amely ez a protokoll ésszerűtlenül veszélyessé tenné.
• A terhes nők ki vannak zárva ebből a vizsgálatból, mert a glofitamab teratogén vagy abortív hatású szer. Mivel ismeretlen, de potenciális kockázat van az anya glofitamab kezelése miatti mellékhatásokra az ápolt csecsemőkben, a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát glofitamabbal kezelik. Ezek a potenciális kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Betegek előző szilárd szerv transzplantációval.
• Korábbi kezelés szisztémás immunterápiás szerekkel, beleértve, de nem kizárólagosan, radio-immun-konjugátumokat, antitest-gyógyszer konjugátumokat, immun/cytokineket és monoklonális antitesteket (mAb) (pl. anticytotoxikus T limfocita asszociált fehérje 4, anti-PD-1 és anti-PD-L1) 4 héten belül vagy a gyógyszer öt felezési idején belül, attól függően, melyik a rövidebb.
• Bármely monoklonális antitest korábbi használata rák kezelésére a 1. ciklus kezdete előtt 3 hónapon belül.
• Bármely vizsgálati terápia rák kezelésére a 1. ciklus kezdete előtt 28 nappal.
• Korábbi sugárkezelés a mediastinális/perikardiális régióban. Nem célzott leziós területekre történő sugárkezelés megengedett lesz.

• Kortikoszteroid használat >50 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű, más célból, mint a limfóma tünetkontroll.

  • A ≤50 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű kortikoszteroid kezelést kapó résztvevők más okból, mint a limfóma tünetkontroll (pl. reumatoid arthritis) legalább 4 hetes stabil dózison kell legyenek dokumentálva a 1. ciklus kezdete előtt.

    • A rák tüneteinek vagy korábbi kezelés mellékhatásainak (pl. hányinger vagy B-tünetek) kontrollálására szolgáló kortikoszteroid terápia megengedett.
    • Az inhalált kortikoszteroidok használata megengedett.
    • A mineralokortikoidok használata ortosztatikus hipotónia kezelésére megengedett.
    • A fiziológiás dózisú kortikoszteroidok használata mellékvese-elégtelenség kezelésére megengedett.

  • A szűrés során limfóma tünetkontrollot igénylő résztvevők a következő módon kaphatnak szteroidokat:

    • Akár 50 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű használható limfóma tünetkontrollra a szűrés során, beleértve a stádiummeghatározás véglegesítése előtt (nem része a pre-fázis kezelésnek).
    • Ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt sürgősen magasabb dózisú glükokortikoid kezelésre van szükség limfóma tünetkontrollra, a tumorértékeléseket be kell fejezni >30-100 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű kezdése előtt. >30-100 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű adható maximum 10-14 napig pre-fázis kezelésként. A pre-fázis kezelés részeként vincristine nem adható.
• Betegek, akiknél közelmúltbeli nagy műtét történt (a 1. ciklus kezdete előtt 4 héten belül), diagnosztizáláson kívül.
• Betegek ismert vagy gyanús előzményű hemofagocitikus limfohisztiocitózissal (HLH).
• Betegek jelenlegi vagy múltbeli Waldenström-makroglobulinemiával.
• Betegek ismert vagy gyanús aktív fertőzéssel, vagy lappangó fertőzés reaktivációjával, akár baktériumos, vírusos (beleértve, de nem kizárólagosan, SARS-Cov-2, Epstein-Barr vírus [EBV], ismert vagy gyanús krónikus aktív EBV [CAEBV], citomegalovírus [CMV]), gombás, mikobakteriális vagy más kórokozók (kivéve körömgombás fertőzések), vagy bármely jelentős fertőzéses epizód, amely kórházi kezelést vagy intravénás antibiotikum kezelést igényelt (intravénás antibiotikumok esetében ez az utolsó antibiotikum kezelési ciklus befejezésére vonatkozik) az adagolástól számított 4 héten belül.

• Kezelésből eredő immun-összefüggésű mellékhatások előzménye korábbi immunterápiás szerekhez kapcsolódóan, a következők szerint:

  • ≥3. fokozatú mellékhatások, kivéve a helyettesítő terápiával kezelt 3. fokozatú endokrinopátiát.
  • 1-2. fokozatú mellékhatások, amelyek a kezelés abbahagyása után nem oldódtak fel alapállapotra.

• Autoimmun betegség előzménye, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, reumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antiphospholipid szindrómához társuló vaskuláris trombózis, Wegener-granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonefritis.

  • Autoimmun betegséggel rendelkező résztvevők, amely kontrollált vagy jelenleg nem aktív (pl. távoli előzményű, feloldódott Guillain-Barré szindróma) jogosultak lehetnek erre a vizsgálatra.
  • Autoimmun eredetű hypotyreosis előzményével rendelkező résztvevők stabil pótló hormon dózison jogosultak lehetnek erre a vizsgálatra.
  • Betegséghez kapcsolódó immun thrombocytopeniás purpura vagy autoimmun haemolyticus anaemia előzményével rendelkező résztvevők jogosultak lehetnek erre a vizsgálatra.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő résztvevők inzulin rendszeren jogosultak a vizsgálatra.

  • • Ekcémával, pszoriázissal, lichen simplex chronicussal vagy vitiligóval csak bőrnyilvánulatokkal rendelkező résztvevők jogosultak (pl. pszoriás arthritiszes résztvevők ki vannak zárva), ha minden alábbi feltétel teljesül:

    • A kiütés <10%-át fedi a testfelszínnek.
    • A betegség az elmúlt 12 hónapban jól kontrollált és csak alacsony hatású topikális kortikoszteroidokat igényel.
• Klinikailag jelentős májbetegséggel rendelkező betegek, beleértve az aktív vírusos vagy más hepatitis vagy cirrhosis.
• Élő, attenuált vakcina a vizsgálati kezelés infúziója előtt 4 héttel a 1. ciklus 1. napján, vagy az elvárás, hogy ilyen élő, attenuált vakcinára szükség lesz a vizsgálat alatt. Élő vakcinák a vizsgálat alatt és amíg a résztvevők B sejtjei regenerálódnak, tilosak. Influenza oltást csak az influenza szezonban kell beadni. A résztvevők nem kaphatnak élő, attenuált influenza vakcinát a vizsgálati kezelési időszak alatt semmikor.
• Betegek gyanús aktív vagy lappangó tuberkulózissal (megerősítve pozitív interferon gamma release assay-val).
• Betegek progresszív multifokális leukoencephalopathia előzményével.