Prueba de la adición de un fármaco anticáncer, Glofitamab, al tratamiento de quimioterapia habitual (R-CHOP/R-DHAP alternante) para el linfoma de células del manto previamente no tratado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma de células del manto previamente no tratado, confirmado histológica o citológicamente, que sea estadio II voluminoso, estadio III o estadio IV y apto para quimioterapia intensiva. Los pacientes con mutación TP53 son elegibles.
• Los pacientes deben presentar enfermedad medible mediante imágenes de PET o TC con al menos un sitio de enfermedad > 1,5 cm en su dimensión más larga o afectación de médula ósea documentada.
• Edad ≥ 18 años hasta ≤ 75 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de glofitamab en combinación con R-CHOP/R-DHAP en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mcL.
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
• Bilirrubina total ≤ 2 × el límite superior normal (LSN) institucional, a menos que la elevación de bilirrubina total sea atribuible al síndrome de Gilbert o infiltración linfomatosa del hígado, en cuyo caso la bilirrubina total debe ser < 3 veces el LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional.
• Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45% mediante ecocardiograma o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA).
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN en ausencia de anticoagulación terapéutica.
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1,5 × LSN en ausencia de anticoagulante lúpico.
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL.
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para pacientes con infección por VHC que están actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento específico para el SNC inmediato y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación clínica del riesgo de función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser clase II o mejor.
• Los efectos del glofitamab en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que el glofitamab utilizado en este ensayo es teratogénico, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y 2 meses después de la finalización de la administración de glofitamab y 12 meses después de la finalización de la administración de rituximab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Los participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil o parejas femeninas embarazadas deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos resulten en una tasa de fallo de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 2 meses después de la dosis final de glofitamab o 160 días después de la dosis final de rituximab. Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes autorizados legalmente pueden firmar y dar consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que recibieron tratamiento previo para LMC, incluida quimioterapia, terapia con anticuerpos biespecíficos u otra terapia citotóxica o celular incluido trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-TCMH). Dado que este estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia en pacientes previamente no tratados utilizando este régimen como terapia de primera línea, la terapia sistémica previa podría sesgar y afectar los objetivos y resultados.
• Pacientes que no se han recuperado de EA debido a terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes con linfoma que muestra afectación del SNC activa y no controlada; la afectación no controlada del SNC puede requerir terapia sistémica diferente además de la terapia dirigida al SNC, lo que interferiría con el régimen del estudio y la secuencia de administración de fármacos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al glofitamab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con infección activa no controlada definida como signos o síntomas continuos de infección a pesar de terapia antimicrobiana u otra terapia dirigida a la infección.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada o cualquier otra condición(es) significativa(s) que haría este protocolo peligrosamente irrazonable.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el glofitamab es un agente con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con glofitamab, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con glofitamab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes con trasplante previo de órgano sólido.
• Tratamiento previo con agentes inmunoterapéuticos sistémicos, incluidos, entre otros, radio-inmunoconjugados, conjugados anticuerpo-fármaco, inmuno/citoquinas y anticuerpos monoclonales (p. ej., anticuerpo anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, anti-PD-1 y anti-PD-L1) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto.
• Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal con fines de tratar el cáncer dentro de los 3 meses del inicio del ciclo 1.
• Cualquier terapia en investigación con fines de tratar el cáncer dentro de los 28 días previos al inicio del ciclo 1.
• Radioterapia previa en la región mediastínica/pericárdica. Se permitirá radioterapia en sitios de lesiones no objetivo.

• Uso de corticosteroides > 50 mg/día de prednisona o equivalente, con fines distintos al control de síntomas del linfoma.

  • Los participantes que reciben tratamiento con corticosteroides con ≤ 50 mg/día de prednisona o equivalente por razones distintas al control de síntomas del linfoma (p. ej., artritis reumatoide) deben estar documentados en una dosis estable de al menos 4 semanas de duración antes del inicio del ciclo 1.

    • Se permite la terapia con corticosteroides para el control de síntomas del cáncer o efectos secundarios del tratamiento previo (p. ej., náuseas o síntomas B).
    • Se permite el uso de corticosteroides inhalados.
    • Se permite el uso de mineralocorticoides para el manejo de hipotensión ortostática.
    • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el manejo de insuficiencia suprarrenal.

  • Los participantes que requieren control de síntomas del linfoma durante el cribado pueden recibir esteroides de la siguiente manera:

    • Se puede usar hasta 50 mg/día de prednisona o equivalente para el control de síntomas del linfoma durante el cribado, incluido antes de la finalización de la estadificación (no incluido como parte del tratamiento de pre-fase).
    • Si se requiere urgentemente tratamiento con glucocorticoides a dosis más altas para el control de síntomas del linfoma antes del inicio del tratamiento del estudio, las evaluaciones tumorales deben completarse antes del inicio de >30-100 mg/día de prednisona o equivalente. Se puede administrar prednisona > 30-100 mg/día o equivalente durante un máximo de 10-14 días como tratamiento de pre-fase. Como parte del tratamiento de pre-fase, no se puede administrar vincristina.
• Pacientes que tuvieron una cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas previas al inicio del ciclo 1), distinta a la de diagnóstico.
• Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
• Pacientes con antecedentes actuales o pasados de macroglobulinemia de Waldenström.
• Pacientes con infección activa conocida o sospechada, o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral (incluidos, entre otros, SARS-Cov-2, virus de Epstein Barr [VEB], VEB crónico activo conocido o sospechado [CAEBV], citomegalovirus [CMV]), fúngica, micobacteriana u otros patógenos (excluyendo infecciones fúngicas de lechos ungueales) o cualquier episodio mayor de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos IV (para antibióticos IV esto se refiere a la finalización del último curso de tratamiento antibiótico) dentro de las 4 semanas de la dosificación.

• Antecedentes de eventos adversos inmunorrelacionados emergentes del tratamiento asociados con agentes inmunoterapéuticos previos, como sigue:

  • Eventos adversos de grado ≥ 3 con la excepción de endocrinopatía de grado 3 manejada con terapia de reemplazo.
  • Eventos adversos de grado 1-2 que no se resolvieron a la línea base después de la discontinuación del tratamiento.

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidos, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los participantes con enfermedad autoinmune que esté controlada o no activa actualmente (p. ej., antecedentes lejanos de síndrome de Guillain-Barré que se ha resuelto) pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado en una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los participantes con diabetes mellitus tipo I controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • • Los participantes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente son elegibles (p. ej., los participantes con artritis psoriásica están excluidos) si se cumplen todas las siguientes condiciones:

    • La erupción cubre < 10% de la superficie corporal.
    • La enfermedad está bien controlada durante los últimos 12 meses y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida hepatitis viral u otra activa o cirrosis.
• Vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la infusión del tratamiento del estudio el día 1 del ciclo 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. Las vacunas vivas durante el estudio y hasta que se recuperen las células B de los participantes están prohibidas. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza. Los participantes no deben recibir vacuna viva atenuada contra la influenza en ningún momento durante el período de tratamiento del estudio.
• Pacientes con sospecha de tuberculosis activa o latente (confirmada por un ensayo de liberación de interferón gamma positivo).
• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva.