Testar a Adição de um Fármaco Anticancerígeno, Glofitamab, ao Tratamento de Quimioterapia Usual (R-CHOP/R-DHAP Alternados) para Linfoma do Manto Previamente Não Tratado

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter linfoma do manto confirmado histológica ou citologicamente, previamente não tratado, que se encontre no estadio II volumoso, estadio III ou estadio IV e apto para quimioterapia intensiva. Doentes com mutação TP53 são elegíveis.
• Os doentes devem apresentar doença mensurável por PET ou TC com pelo menos um local de doença > 1,5 cm na maior dimensão ou envolvimento documentado da medula óssea.
• Idade ≥ 18 anos a ≤ 75 anos. Como não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de glofitamabe em combinação com R-CHOP/R-DHAP em doentes < 18 anos, as crianças estão excluídas deste estudo.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/µL.
• Plaquetas ≥ 100.000/µL.
• Bilirrubina total ≤ 2 × limite superior do normal (LSN) institucional, exceto se a elevação da bilirrubina total for atribuível à síndrome de Gilbert ou infiltração linfomatosa do fígado, em que a bilirrubina total deve ser < 3 vezes o LSN.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional.
• Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min.
• Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 45% por ecocardiograma ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA).
• Relação Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN na ausência de anticoagulação terapêutica.
• Tempo de tromboplastina parcial (TTP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aTTP) ≤ 1,5 × LSN na ausência de anticoagulante lúpico.
• Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL.
• Doentes infetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetetável nos últimos 6 meses são elegíveis para este ensaio.
• Para doentes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapia supressora, se indicada.
• Doentes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.
• Doentes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.
• Doentes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico tratante determinar que o tratamento específico para o SNC imediato não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
• Doentes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.
• Doentes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação de Cardiologia de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser de classe II ou melhor.
• Os efeitos do glofitamabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque o glofitamabe usado neste ensaio é conhecido por ser teratogénico, mulheres em idade fértil devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e 2 meses após a conclusão da administração de glofitamabe e 12 meses após a conclusão da administração de rituximabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante. Participantes do sexo masculino com parceira em idade fértil ou parceiras grávidas devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contracetivo adicional que, em conjunto, resultem numa taxa de falha < 1% por ano durante o período de tratamento e durante pelo menos 2 meses após a dose final de glofitamabe ou 160 dias após a dose final de rituximabe. Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Doentes que receberam tratamento prévio para LCM, incluindo quimioterapia, terapia com anticorpo biespecífico, ou outra terapia citotóxica ou celular, incluindo transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (TACEH). Como este estudo visa avaliar a segurança e eficácia em doentes previamente não tratados usando este regime como terapia de primeira linha, terapia sistémica prévia poderia enviesar e afetar os endpoints e resultados.
• Doentes que não recuperaram de EAs devido a terapia anticancro prévia (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1) com exceção de alopecia.
• Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
• Doentes com linfoma que apresenta envolvimento ativo e não controlado do SNC; o envolvimento não controlado do SNC pode requerer terapia sistémica diferente além da terapia dirigida ao SNC, o que interferiria com o regime do estudo e sequência de administração do fármaco.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao glofitamabe ou outros agentes usados no estudo.
• Doentes com infeção ativa e não controlada, definida como sinais ou sintomas de infeção contínuos apesar de terapia antimicrobiana ou outra terapia dirigida à infeção.
• Doentes com doença intercorrente não controlada ou qualquer outra condição significativa que tornaria este protocolo perigosamente impróprio.
• Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o glofitamabe é um agente com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido mas potencial para eventos adversos em bebés amamentados secundário ao tratamento da mãe com glofitamabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com glofitamabe. Estes riscos potenciais podem também aplicar-se a outros agentes usados neste estudo.
• Doentes com transplante prévio de órgão sólido.
• Tratamento prévio com agentes imunoterapêuticos sistémicos, incluindo, mas não limitado a, radioimunoconjugados, conjugados anticorpo-fármaco, imunocitocinas e anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpo anti-proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos, anti-PD-1 e anti-PD-L1) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do fármaco, o que for mais curto.
• Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal para fins de tratamento do cancro dentro de 3 meses do início do ciclo 1.
• Qualquer terapia investigacional para fins de tratamento do cancro dentro de 28 dias antes do início do ciclo 1.
• Radioterapia prévia à região mediastínica/pericárdica. Radioterapia para locais de lesão não-alvo será permitida.

• Uso de corticosteroides > 50 mg/dia de prednisona ou equivalente, para fins diferentes do controlo de sintomas do linfoma.

  • Participantes a receber tratamento com corticosteroides com ≤ 50 mg/dia de prednisona ou equivalente por razões diferentes do controlo de sintomas do linfoma (por exemplo, artrite reumatoide) devem estar documentados como estando numa dose estável durante pelo menos 4 semanas antes do início do ciclo 1.

    • Terapia com corticosteroides para controlo de sintomas do cancro ou efeitos secundários de tratamento prévio (por exemplo, náuseas ou sintomas B) é permitida.
    • O uso de corticosteroides inalados é permitido.
    • O uso de mineralocorticoides para gestão de hipotensão ortostática é permitido.
    • O uso de doses fisiológicas de corticosteroides para gestão de insuficiência adrenal é permitido.

  • Participantes que necessitem de controlo de sintomas do linfoma durante o rastreio podem receber esteroides da seguinte forma:

    • Até 50 mg/dia de prednisona ou equivalente pode ser usado para controlo de sintomas do linfoma durante o rastreio, incluindo antes da finalização do estadiamento (não incluído como parte do tratamento de pré-fase).
    • Se o tratamento com glucocorticoides for urgentemente necessário em doses mais elevadas para controlo de sintomas do linfoma antes do início do tratamento do estudo, as avaliações tumorais devem ser completadas antes da iniciação de >30-100 mg/dia de prednisona ou equivalente. Prednisona > 30-100 mg/dia ou equivalente pode ser administrada por um máximo de 10-14 dias como tratamento de pré-fase. Como parte do tratamento de pré-fase, a vincristina não pode ser administrada.
• Doentes que realizaram cirurgia maior recente (dentro de 4 semanas antes do início do ciclo 1), exceto para diagnóstico.
• Doentes com história conhecida ou suspeita de linfohistiocitose hemofagocítica (LHH).
• Doentes com história atual ou passada de macroglobulinemia de Waldenström.
• Doentes com infeção ativa conhecida ou suspeita, ou reativação de uma infeção latente, seja bacteriana, viral (incluindo, mas não limitado a, SARS-CoV-2, vírus de Epstein-Barr [VEB], VEB crónico ativo conhecido ou suspeito [VEB-CA], citomegalovírus [CMV]), fúngica, micobacteriana, ou outros patógenos (excluindo infeções fúngicas dos leitos ungueais) ou qualquer episódio maior de infeção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos IV (para antibióticos IV, isto aplica-se à conclusão do último curso de tratamento antibiótico) dentro de 4 semanas da dose.

• História de eventos adversos imunorrelacionados emergentes do tratamento associados a agentes imunoterapêuticos prévios, conforme segue:

  • Eventos adversos de grau ≥ 3 com exceção de endocrinopatia de grau 3 gerida com terapia de substituição.
  • Eventos adversos de grau 1-2 que não resolveram para a linha de base após descontinuação do tratamento.

• História de doença autoimune, incluindo mas não limitado a miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídico, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite, ou glomerulonefrite.

  • Participantes com doença autoimune que está controlada ou atualmente não ativa (por exemplo, história distante de síndrome de Guillain-Barré que resolveu) podem ser elegíveis para este estudo.
  • Participantes com história de hipotiroidismo autoimune-relacionado numa dose estável de hormona de substituição da tiroide podem ser elegíveis para este estudo.
  • Participantes com história de púrpura trombocitopénica imune relacionada com a doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis para este estudo.
  • Participantes com diabetes mellitus tipo I controlada que estão num regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • • Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crónico, ou vitiligo com manifestações dermatológicas apenas são elegíveis (por exemplo, participantes com artrite psoriática estão excluídos) se todas as seguintes condições forem cumpridas:

    • Erupção cobre < 10% da superfície corporal.
    • A doença está bem controlada nos últimos 12 meses e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
• Doentes com doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ativa ou outra, ou cirrose.
• Vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da infusão do tratamento do estudo no dia 1 do ciclo 1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. Vacinas vivas durante o estudo e até que os linfócitos B dos participantes recuperem, são proibidas. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a época da gripe. Os participantes não devem receber vacina viva atenuada contra a gripe em qualquer momento durante o período de tratamento do estudo.
• Doentes com suspeita de tuberculose ativa ou latente (confirmada por um ensaio de libertação de interferão gama positivo).
• Doentes com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva.