Testing av tillegg av et antikreftmedikament, Glofitamab, til den vanlige kjemoterapibehandlingen (vekslende R-CHOP/R-DHAP) for tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet tidligere ubehandlet mantelcellelymfom som er stadium II bulky, stadium III eller stadium IV og i stand til å gjennomgå intensiv kjemoterapi. TP53-muterte pasienter er kvalifisert.
• Pasienter må ha målbart sykdomsutbredelse ved PET eller CT-bildediagnostikk med minst ett sykdomssted > 1,5 cm i lengste dimensjon eller dokumentert benmargsengasjement.
• Alder ≥ 18 år til ≤ 75 år. Fordi det for tiden ikke finnes doserings- eller bivirkningsdata for bruk av glofitamab i kombinasjon med R-CHOP/R-DHAP hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Absolutt neutrofiltall ≥ 1 000/mcL.
• Blodplater ≥ 100 000/mcL.
• Totalt bilirubin ≤ 2 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre totalt bilirubinforhøyelse skyldes Gilberts syndrom eller lymfomatøs infiltrasjon av leveren, hvor totalt bilirubin må være < 3 ganger ULN.
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamat oksaloeddiksyre transaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institusjonell ULN.
• Kreatininklarering ≥ 30 ml/min.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 45 % ved ekokardiografi eller Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-skanning.
• International Normalized Ratio (INR) eller protrombin tid (PT) ≤ 1,5 × ULN i fravær av terapeutisk antikoagulering.
• Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN i fravær av lupusantikoagulant.
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviralt terapi med udetekterbar virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være udetekterbar på suppresjonsterapi, hvis indikert.
• Pasienter med historikk for hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er under behandling, er de kvalifisert hvis de har en udetekterbar HCV-virusmengde.
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjernebildediagnostikk etter CNS-retter behandling ikke viser tegn på progresjon.
• Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert hvis behandlende lege vurderer at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av første behandlingssyklus.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige sykdomsforløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av det undersøkte behandlingsregimet er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med kjent historikk eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historikk for behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasientene være klasse II eller bedre.
• Effekten av glofitamab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi glofitamab brukt i denne studien er kjent for å være teratogent, må kvinner i fruktbar alder samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, i løpet av studiedeltakelsen, og 2 måneder etter fullført glofitamab-administrasjon og 12 måneder etter fullført rituximab-administrasjon. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Mannlige deltakere med en kvinnelig partner i fruktbar alder eller gravide kvinnelige partnere må forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som sammen resulterer i en sviktfrekvens < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 2 måneder etter siste dose glofitamab eller 160 dager etter siste dose rituximab. Mannlige deltakere må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Juridisk autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakere.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som har mottatt tidligere behandling for MCL, inkludert kjemoterapi, bispesifikk antistoffterapi, eller annen cytotoksisk eller cellulær terapi inkludert autolog stamcelletransplantasjon (autoHCT). Siden denne studien har som mål å evaluere sikkerhet og effekt hos tidligere ubehandlede pasienter ved å bruke dette behandlingsregimet som første-linje terapi, kan tidligere systemisk terapi potensielt forårsake skjevhet og påvirke endepunkter og resultater.
• Pasienter som ikke har restituert fra bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har resterende toksisiteter > grad 1) med unntak av alopesi.
• Pasienter som mottar andre undersøkende midler.
• Pasienter med lymfom som viser aktiv og ukontrollert CNS-engasjement; ukontrollert CNS-engasjement kan kreve annen systemisk terapi i tillegg til CNS-retter behandling, noe som vil forstyrre studiebehandlingsregimet og sekvensen for legemiddeladministrasjon.
• Historie for allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som glofitamab eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med aktiv, ukontrollert infeksjon definert som pågående tegn eller symptomer på infeksjon til tross for antimikrobiell terapi eller annen infeksjonsrettet behandling.
• Pasienter med ukontrollert samtidig sykdom eller andre signifikante tilstand(er) som vil gjøre dette protokollet urimelig farlig.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi glofitamab er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med glofitamab, bør amming avsluttes hvis moren behandles med glofitamab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler brukt i denne studien.
• Pasienter med tidligere transplantasjon av solide organer.
• Tidligere behandling med systemiske immunterapeutiske midler, inkludert, men ikke begrenset til, radio-immunokonjugater, antistoff-legemiddelkonjugater, immun-/cytokiner og monoklonale antistoffer (mAbs) (f.eks. anti-cytotoksisk T-lymfocyt-assosiert protein 4, anti-PD-1 og anti-PD-L1) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemiddelet, avhengig av hva som er kortest.
• Tidligere bruk av monoklonale antistoffer for å behandle kreft innen 3 måneder før starten av syklus 1.
• Annen undersøkende terapi for å behandle kreft innen 28 dager før starten av syklus 1.
• Tidligere strålebehandling til mediastinal/perikardial region. Strålebehandling til ikke-mål lesjonssteder vil være tillatt.

• Kortikosteroidbruk > 50 mg/dag prednison eller ekvivalent, for andre formål enn lymfomsymptomkontroll.

  • Deltakere som mottar kortikosteroidbehandling med ≤ 50 mg/dag prednison eller ekvivalent av andre grunner enn lymfomsymptomkontroll (f.eks. revmatoid artritt) må dokumenteres å være på en stabil dose i minst 4 ukers varighet før starten av syklus 1.

    • Kortikosteroidterapi for kontroll av kreftsymptomer eller bivirkninger av tidligere behandling (f.eks. kvalme eller B-symptomer) er tillatt.
    • Bruk av inhalerte kortikosteroider er tillatt.
    • Bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon er tillatt.
    • Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider for behandling av binyreinsuffisiens er tillatt.

  • Deltakere som trenger lymfomsymptomkontroll under screening kan motta steroider på følgende måte:

    • Opptil 50 mg/dag prednison eller ekvivalent kan brukes for lymfomsymptomkontroll under screening, inkludert før finalisering av stadieinndeling (ikke inkludert som del av pre-fase behandling).
    • Hvis glukokortikoidbehandling er nødvendig i høyere doser for lymfomsymptomkontroll før start av studievehandling, må tumorvurderinger fullføres før initiering av >30-100 mg/dag prednison eller ekvivalent. Prednison > 30-100 mg/dag eller ekvivalent kan gis i maksimalt 10-14 dager som pre-fase behandling. Som del av pre-fase behandlingen, kan vinkristin ikke administreres.
• Pasienter som har hatt større kirurgi nylig (innen 4 uker før starten av syklus 1), annet enn for diagnostikk.
• Pasienter med kjent eller mistenkt historikk for hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Pasienter med nåværende eller tidligere historikk for Waldenströms makroglobulinemi.
• Pasienter med kjent eller mistenkt aktiv infeksjon, eller reaktivering av latent infeksjon, enten bakterie-, virus- (inkludert, men ikke begrenset til, SARS-Cov-2, Epstein Barr-virus [EBV], kjent eller mistenkt kronisk aktiv EBV [CAEBV], cytomegalovirus [CMV]), sopp-, mykobakterie- eller andre patogener (unntatt soppinfeksjoner i neglerøtter) eller hvilken som helst større infeksjonsepisode som krever innleggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika gjelder dette fullføring av siste antibiotikakur) innen 4 uker etter dosering.

• Historie for behandlingsfremkallende immunrelaterte bivirkninger assosiert med tidligere immunterapeutiske midler, som følger:

  • Bivirkninger ≥ grad 3 med unntak av grad 3 endokrinopati som håndteres med erstatningsterapi.
  • Bivirkninger grad 1-2 som ikke løste seg til utgangspunktet etter behandlingsavbrudd.

• Historie for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

  • Deltakere med autoimmun sykdom som er kontrollert eller for tiden ikke aktiv (f.eks. fjern historikk for Guillain-Barré syndrom som har løst seg) kan være kvalifisert for denne studien.
  • Deltakere med historikk for autoimmunrelatert hypotyreose på stabil dose skjoldbruskkjertel erstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.
  • Deltakere med historikk for sykdomsrelatert immun trombocytopen purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan være kvalifisert for denne studien.
  • Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinregime er kvalifisert for studien.

  • • Deltakere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert (f.eks. deltakere med psoriatisk artritt er ekskludert) hvis alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett dekker < 10 % av kroppsoverflaten.
    • Sykdommen er godt kontrollert de siste 12 månedene og krever kun lavpotente topiske kortikosteroider.
• Pasienter med klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral eller annen hepatitt eller cirrose.
• Levende, attenuert vaksine innen 4 uker før studiebehandlingsinfusjon på dag 1 av syklus 1 eller forventning om at en slik levende, attenuert vaksine vil være nødvendig under studien. Levende vaksiner under studien og inntil deltakernes B-celler har restituert, er forbudt. Influensavaksinasjon bør gis kun under influensasesongen. Deltakere må ikke motta levende, attenuert influensavaksine når som helst under studiebehandlingsperioden.
• Pasienter med mistenkt aktiv eller latent tuberkulose (bekreftet med positiv interferon gamma release assay).
• Pasienter med historikk for progressiv multifokal leukoencefalopati.