Testování přidání protinádorového léčiva Glofitamabu k obvyklé chemoterapii (střídavě R-CHOP/R-DHAP) u dříve neléčeného lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený dříve neléčený lymfom z buněk pláště, který je ve stadiu II bulky, stadiu III nebo stadiu IV a vhodný pro intenzivní chemoterapii. Pacienti s mutací TP53 jsou způsobilí.
• Pacienti musí vykazovat měřitelné onemocnění pomocí PET nebo CT zobrazení s alespoň jedním ložiskem onemocnění > 1,5 cm v nejdelším rozměru nebo doloženým postižením kostní dřeně.
• Věk ≥ 18 let až ≤ 75 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích příhodách při použití glofitamabu v kombinaci s R-CHOP/R-DHAP u pacientů < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL.
• Trombocyty ≥ 100 000/mcL.
• Celkový bilirubin ≤ 2 × institucionální horní hranice normálu (ULN), pokud zvýšení celkového bilirubinu není přičitatelné Gilbertovu syndromu nebo lymfomatózní infiltraci jater, u kterých musí být celkový bilirubin < 3 × ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalacetát-transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát-transamináza [SGPT]) ≤ 3 × institucionální ULN.
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min.
• Ejekční frakce levé komory ≥ 45 % echokardiograficky nebo skenem Multiple-Gated Acquisition (MUGA).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN při absenci terapeutické antikoagulace.
• Částečný tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN při absenci lupusového antikoagulantu.
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL.
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii.
• U pacientů s důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná na supresivní terapii, pokud je indikována.
• Pacienti s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. U pacientů s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neprokazuje známky progrese.
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař určí, že okamžitá specifická léčba CNS není vyžadována a je nepravděpodobné, že bude vyžadována během prvního cyklu léčby.
• Pacienti s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být ve třídě II nebo lepší.
• Účinky glofitamabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože glofitamab používaný v této studii je známý jako teratogenní, ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 2 měsíce po ukončení podávání glofitamabu a 12 měsíců po ukončení podávání rituximabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, měla by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Mužští účastníci s partnerkou v reprodukčním věku nebo těhotnou partnerkou musí zůstat zdrženliví nebo používat kondom plus další antikoncepční metodu, která společně vede k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a alespoň 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo 160 dní po poslední dávce rituximabu. Mužští účastníci se musí během stejného období zdržet darování spermatu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Legálně zmocnění zástupci mohou podepsat a dát informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu MCL, včetně chemoterapie, bispecifické protilátkové terapie nebo jiné cytotoxické nebo buněčné terapie včetně autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (autoHCT). Protože tato studie si klade za cíl vyhodnotit bezpečnost a účinnost u dříve neléčených pacientů použitím tohoto režimu jako léčby první linie, předchozí systémová léčba by potenciálně zkreslila a ovlivnila koncové body a výsledky.
• Pacienti, kteří se nezotavili z nežádoucích příhod (AE) způsobených předchozí protinádorovou léčbou (tj. mají zbytkové toxicity > stupně 1), s výjimkou alopecie.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné vyšetřované látky.
• Pacienti s lymfomem, který vykazuje aktivní a nekontrolované postižení CNS; nekontrolované postižení CNS může vyžadovat odlišnou systémovou léčbu kromě léčby zaměřené na CNS, což by narušilo studijní režim a pořadí podávání léků.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako glofitamab nebo jiné látky používané ve studii.
• Pacienti s aktivní, nekontrolovanou infekcí definovanou jako přetrvávající příznaky nebo symptomy infekce navzdory antimikrobiální terapii nebo jiné terapii zaměřené na infekci.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním nebo jakýmikoli jinými významnými stavy, které by tento protokol činily nepřiměřeně nebezpečným.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože glofitamab je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích příhod u kojených dětí v důsledku léčby matky glofitamabem, mělo by být kojení ukončeno, pokud je matka léčena glofitamabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na jiné látky používané v této studii.
• Pacienti s předchozí transplantací solidního orgánu.
• Předchozí léčba systémovými imunoterapeutickými látkami, včetně, ale ne omezeno na, radio-imuno-konjugáty, protilátkové léčivé konjugáty, imunitní/cytokiny a monoklonální protilátky (mAbs) (např. anti-cytotoxický T-lymfocyt asociovaný protein 4, anti-PD-1 a anti-PD-L1) do 4 týdnů nebo pěti poločasů rozpadu léčiva, podle toho, co je kratší.
• Předchozí použití jakékoli monoklonální protilátky za účelem léčby rakoviny do 3 měsíců od začátku cyklu 1.
• Jakákoli vyšetřovaná terapie za účelem léčby rakoviny do 28 dnů před začátkem cyklu 1.
• Předchozí radioterapie do mediastinální/perikardiální oblasti. Radioterapie do netargetových ložisek bude povolena.

• Užívání kortikosteroidů > 50 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu pro účely jiné než kontrola příznaků lymfomu.

  • Účastníci, kteří dostávají léčbu kortikosteroidy s ≤ 50 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu z důvodů jiných než kontrola příznaků lymfomu (např. revmatoidní artritida), musí mít doloženo, že jsou na stabilní dávce po dobu alespoň 4 týdnů před začátkem cyklu 1.

    • Kortikosteroidní terapie pro kontrolu příznaků rakoviny nebo vedlejších účinků předchozí léčby (např. nevolnost nebo B-příznaky) je povolena.
    • Použití inhalačních kortikosteroidů je povoleno.
    • Použití mineralokortikoidů pro zvládání ortostatické hypotenze je povoleno.
    • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů pro zvládání adrenální insuficience je povoleno.

  • Účastníci, kteří vyžadují kontrolu příznaků lymfomu během screeningu, mohou dostávat steroidy následujícím způsobem:

    • Až 50 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu může být použito pro kontrolu příznaků lymfomu během screeningu, včetně období před dokončením stagingu (není zahrnuto jako součást pre-fázové léčby).
    • Pokud je naléhavě vyžadována léčba glukokortikoidy ve vyšších dávkách pro kontrolu příznaků lymfomu před začátkem studijní léčby, musí být hodnocení nádoru dokončeno před zahájením >30-100 mg/den prednizonu nebo ekvivalentu. Prednizon > 30-100 mg/den nebo ekvivalent může být podáván maximálně 10-14 dní jako pre-fázová léčba. Jako součást pre-fázové léčby nesmí být podáván vinkristin.
• Pacienti, kteří podstoupili nedávnou velkou operaci (do 4 týdnů před začátkem cyklu 1), kromě operací pro diagnostiku.
• Pacienti se známou nebo podezřelou anamnézou hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH).
• Pacienti se současnou nebo minulou anamnézou Waldenströmovy makroglobulinémie.
• Pacienti se známou nebo podezřelou aktivní infekcí nebo reaktivací latentní infekce, ať už bakteriální, virové (včetně, ale ne omezeno na, SARS-Cov-2, Epstein-Barrův virus [EBV], známá nebo podezřelá chronická aktivní EBV [CAEBV], cytomegalovirus [CMV]), houbové, mykobakteriální nebo jiné patogeny (s výjimkou houbových infekcí nehtových lůžek) nebo jakákoli významná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky (pro IV antibiotika se to týká dokončení posledního cyklu antibiotické léčby) do 4 týdnů od podání.

• Anamnéza léčbou indukovaných imunitně zprostředkovaných nežádoucích příhod spojených s předchozími imunoterapeutickými látkami, jak následuje:

  • Nežádoucí příhody stupně ≥ 3 s výjimkou endokrinopatie stupně 3 zvládané substituční terapií.
  • Nežádoucí příhody stupně 1-2, které se po ukončení léčby nevrátily k výchozímu stavu.

• Anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombózu spojenou s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerovu granulomatózu, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušenou sklerózu, vaskulitidu nebo glomerulonefritidu.

  • Účastníci s autoimunitním onemocněním, které je kontrolováno nebo není v současné době aktivní (tj. vzdálená anamnéza Guillain-Barrého syndromu, která se vyřešila), mohou být způsobilí pro tuto studii.
  • Účastníci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce substitučního hormonu štítné žlázy mohou být způsobilí pro tuto studii.
  • Účastníci s anamnézou onemocnění související imunitní trombocytopenické purpury nebo autoimunitní hemolytické anémie mohou být způsobilí pro tuto studii.
  • Účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulinovém režimu, jsou způsobilí pro studii.

  • • Účastníci s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy jsou způsobilí (např. účastníci s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni), pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka pokrývá < 10 % tělesného povrchu.
    • Onemocnění je dobře kontrolováno za posledních 12 měsíců a vyžaduje pouze nízkopotencní lokální kortikosteroidy.
• Pacienti s klinicky významným onemocněním jater, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.
• Živá, atenuovaná vakcína do 4 týdnů před infuzí studijní léčby v den 1 cyklu 1 nebo očekávání, že taková živá, atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Živé vakcíny během studie a dokud se B buňky účastníků neobnoví, jsou zakázány. Očkování proti chřipce by mělo být podáváno pouze během chřipkové sezóny. Účastníci nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce kdykoli během období studijní léčby.
• Pacienti s podezřením na aktivní nebo latentní tuberkulózu (potvrzenou pozitivním testem uvolnění interferonu gama).
• Pacienti s anamnézou progresivní multifokální leukoencefalopatie.