Het testen van de toevoeging van een antikankermedicijn, Glofitamab, aan de gebruikelijke chemotherapiebehandeling (afwisselend R-CHOP/R-DHAP) voor voorheen onbehandeld mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd, voorheen onbehandeld mantelcellymfoom hebben dat stadium II bulk, stadium III of stadium IV is en geschikt voor intensieve chemotherapie. Patiënten met TP53-mutaties komen in aanmerking.
• Patiënten moeten meetbare ziekte vertonen op PET- of CT-beeldvorming met ten minste één ziekteplaats > 1,5 cm in de langste dimensie of gedocumenteerd beenmerginfiltratie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar tot ≤ 75 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van glofitamab in combinatie met R-CHOP/R-DHAP bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%).
• Absoluut neutrofielenaantal ≥ 1.000/mcL.
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcL.
• Totaal bilirubine ≤ 2 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij de totale bilirubineverhoging toe te schrijven is aan het syndroom van Gilbert of lymfoominfiltratie van de lever, waarbij totaal bilirubine < 3 keer ULN moet zijn.
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamine-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamine-pyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionele ULN.
• Creatinineklaring ≥ 30 ml/min.
• Linkerventrikelejectiefractie ≥ 45% door echocardiogram of Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-scan.
• International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN bij afwezigheid van therapeutische antistolling.
• Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN bij afwezigheid van een lupusantistollingsmiddel.
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie gebruiken met ondetecteerbare virale lading binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze proef.
• Voor patiënten met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn onder suppressieve therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten behandeld en genezen zijn. Voor patiënten met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen zij in aanmerking als zij een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Patiënten met behandelde hersentumormetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenscan na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen aanwijzingen voor progressie toont.
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersentumormetastasen (actieve hersentumormetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet vereist is en onwaarschijnlijk nodig zal zijn tijdens de eerste therapiecyclus.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze proef.
• Patiënten met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie hebben ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten patiënten klasse II of beter zijn.
• De effecten van glofitamab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat glofitamab dat in deze proef wordt gebruikt bekend staat als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd akkoord gaan met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving, gedurende de deelname aan de studie, en 2 maanden na voltooiing van glofitamab-toediening en 12 maanden na voltooiing van rituximab-toediening. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Mannelijke deelnemers met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd of zwangere vrouwelijke partners moeten zich onthouden van geslachtsgemeenschap of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteert in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis glofitamab of 160 dagen na de laatste dosis rituximab. Mannelijke deelnemers moeten zich onthouden van spermadonatie gedurende dezezelfde periode.
• Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers mogen namens studiedeelnemers tekenen en geïnformeerde toestemming geven.

Exclusiecriteria:

• Patiënten die eerdere behandeling voor MCL hebben ontvangen, inclusief chemotherapie, bispecifieke antilichaamtherapie, of andere cytotoxische of cellulaire therapie, inclusief autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (autoHCT). Aangezien deze studie gericht is op het evalueren van veiligheid en effectiviteit bij voorheen onbehandelde patiënten door dit regime als eerstelijnstherapie te gebruiken, zou eerdere systemische therapie de eindpunten en resultaten potentieel beïnvloeden en vertekenen.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen door eerdere antikankertherapie (d.w.z. resterende toxiciteiten > graad 1), met uitzondering van alopecia.
• Patiënten die andere experimentele middelen ontvangen.
• Patiënten met lymfoom dat actieve en ongecontroleerde CZS-betrokkenheid vertoont; ongecontroleerde CZS-betrokkenheid kan verschillende systemische therapie vereisen naast op het CZS gerichte therapie, wat het studieregime en de volgorde van geneesmiddeltoediening zou verstoren.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als glofitamab of andere middelen gebruikt in de studie.
• Patiënten met actieve, ongecontroleerde infectie gedefinieerd als aanhoudende tekenen of symptomen van infectie ondanks antimicrobiële therapie of andere op infectie gerichte therapie.
• Patiënten met ongecontroleerde intercurrente ziekte of andere significante aandoening(en) die dit protocol onredelijk gevaarlijk zouden maken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat glofitamab een middel is met potentieel teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder met glofitamab, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met glofitamab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in deze studie worden gebruikt.
• Patiënten met eerdere vaste orgaantransplantatie.
• Eerdere behandeling met systemische immunotherapeutische middelen, inclusief maar niet beperkt tot radio-immunoconjugaten, antilichaam-geneesmiddelconjugaten, immuun-/cytokinen en monoklonale antilichamen (mAbs) (bijv. anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4, anti-PD-1 en anti-PD-L1) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, wat korter is.
• Eerder gebruik van enig monoklonaal antilichaam voor de behandeling van kanker binnen 3 maanden voor aanvang van cyclus 1.
• Enige experimentele therapie voor de behandeling van kanker binnen 28 dagen vóór aanvang van cyclus 1.
• Eerdere radiotherapie aan het mediastinale/pericardiale gebied. Radiotherapie aan niet-doellaesieplaatsen is toegestaan.

• Corticosteroïdgebruik > 50 mg/dag prednison of equivalent, voor andere doeleinden dan lymfoomsymptoomcontrole.

  • Deelnemers die corticosteroïdenbehandeling ontvangen met ≤ 50 mg/dag prednison of equivalent om andere redenen dan lymfoomsymptoomcontrole (bijv. reumatoïde artritis) moeten gedocumenteerd zijn op een stabiele dosis van ten minste 4 weken duur vóór aanvang van cyclus 1.

    • Corticosteroïdentherapie voor controle van kanker symptomen of bijwerkingen van eerdere behandeling (bijv. misselijkheid of B-symptomen) is toegestaan.
    • Het gebruik van geïnhaleerde corticosteroïden is toegestaan.
    • Het gebruik van mineralocorticoïden voor behandeling van orthostatische hypotensie is toegestaan.
    • Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden voor behandeling van bijnierinsufficiëntie is toegestaan.

  • Deelnemers die lymfoomsymptoomcontrole nodig hebben tijdens screening mogen steroïden op de volgende manier ontvangen:

    • Tot 50 mg/dag prednison of equivalent mag worden gebruikt voor lymfoomsymptoomcontrole tijdens screening, inclusief vóór definitieve staging (niet opgenomen als onderdeel van pre-fasebehandeling).
    • Als glucocorticoïdenbehandeling dringend nodig is in hogere doses voor lymfoomsymptoomcontrole vóór aanvang van de studiebehandeling, moeten tumorevaluaties worden voltooid vóór start van >30-100 mg/dag prednison of equivalent. Prednison > 30-100 mg/dag of equivalent mag maximaal 10-14 dagen worden gegeven als pre-fasebehandeling. Als onderdeel van de pre-fasebehandeling mag vincristine niet worden toegediend.
• Patiënten die recent een grote operatie hebben ondergaan (binnen 4 weken vóór aanvang van cyclus 1), anders dan voor diagnose.
• Patiënten met bekende of vermoede voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).
• Patiënten met huidige of eerdere voorgeschiedenis van de ziekte van Waldenström.
• Patiënten met bekende of vermoede actieve infectie, of reactivatie van een latente infectie, of deze nu bacterieel, viraal (inclusief, maar niet beperkt tot, SARS-Cov-2, Epstein Barr-virus [EBV], bekende of vermoede chronisch actieve EBV [CAEBV], cytomegalovirus [CMV]), schimmel, mycobacterieel, of andere pathogenen (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) of enige belangrijke infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica vereiste (voor IV-antibiotica geldt dit voor voltooiing van de laatste antibioticakuur) binnen 4 weken na dosering.

• Voorgeschiedenis van behandeling-gerelateerde immuungerelateerde bijwerkingen geassocieerd met eerdere immunotherapeutische middelen, als volgt:

  • Graad ≥ 3 bijwerkingen met uitzondering van graad 3 endocrinopathie behandeld met vervangingstherapie.
  • Graad 1-2 bijwerkingen die niet terugkeerden naar uitgangswaarde na stopzetting van de behandeling.

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis, of glomerulonefritis.

  • Deelnemers met auto-immuunziekte die onder controle is of momenteel niet actief is (bijv. verre voorgeschiedenis van syndroom van Guillain-Barré dat is opgelost) komen mogelijk in aanmerking voor deze studie.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuun gerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen mogelijk in aanmerking voor deze studie.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van ziekte-gerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuun hemolytische anemie komen mogelijk in aanmerking voor deze studie.
  • Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type I die een insulineregime volgen komen in aanmerking voor de studie.

  • • Deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties komen in aanmerking (bijv. deelnemers met artritis psoriatica zijn uitgesloten) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Huiduitslag beslaat < 10% van het lichaamsoppervlak.
    • Ziekte is goed onder controle gedurende de laatste 12 maanden en vereist alleen laagpotente lokale corticosteroïden.
• Patiënten met klinisch significante leverziekte, inclusief actieve virale of andere hepatitis of cirrose.
• Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór studiebehandelingsinfusie op dag 1 van cyclus 1 of verwachting dat zo'n levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie. Levende vaccins tijdens de studie en totdat de B-cellen van de deelnemers herstellen, zijn verboden. Influenzavaccinatie moet alleen tijdens het influenzaseizoen worden gegeven. Deelnemers mogen geen levend, verzwakt influenzavaccin ontvangen op enig moment tijdens de studiebehandelingsperiode.
• Patiënten met vermoedelijke actieve of latente tuberculose (bevestigd door een positieve interferon-gamma-release-assay).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie.