Badanie dodania leku przeciwnowotworowego, Glofitamabu, do standardowego leczenia chemioterapią (naprzemiennie R-CHOP/R-DHAP) u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone wcześniej nieleczone chłoniaki z komórek płaszcza, które są w stadium II z masywną zmianą, stadium III lub IV i kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Pacjenci z mutacją TP53 są uprawnieni
• Pacjenci muszą wykazywać mierzalną chorobę w obrazowaniu PET lub TK z co najmniej jednym ogniskiem choroby > 1,5 cm w najdłuższym wymiarze lub udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego
• Wiek ≥ 18 lat do ≤ 75 lat. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania ani zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem glofitamabu w połączeniu z R-CHOP/R-DHAP u pacjentów < 18 roku życia, dzieci są wykluczone z tego badania
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1 000/mcL
• Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
• Całkowita bilirubina ≤ 2 × górna granica normy (ULN) instytucji, chyba że podwyższenie całkowitej bilirubiny jest przypisywane zespołowi Gilberta lub naciekowi limfatycznemu wątroby, u których całkowita bilirubina musi być < 3 × ULN
• Asparaginianowa aminotransferaza (AST) (transaminaza szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/ alaninowa aminotransferaza (ALT) (transaminaza pirogronianowa w surowicy [SGPT]) ≤ 3 × ULN instytucji
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 45% w badaniu echokardiograficznym lub skanie Multiple-Gated Acquisition (MUGA)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN przy braku leczenia przeciwzakrzepowego
• Czas częściowej tromboplastyny (PTT) lub aktywowany czas częściowej tromboplastyny (aPTT) ≤ 1,5 × ULN przy braku antykoagulantu toczniowego
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) na skutecznej terapii antyretrowirusowej z niewykrywalnym wirem w ciągu 6 miesięcy są uprawnieni do tego badania
• U pacjentów z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wiremia HBV musi być niewykrywalna przy terapii supresyjnej, jeśli jest wskazana
• Pacjenci z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, są uprawnieni, jeśli mają niewykrywalną wiremię HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu są uprawnieni, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii skierowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje dowodów progresji
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywnymi przerzutami do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są uprawnieni, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, że będzie wymagane podczas pierwszego cyklu terapii
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału do zakłócania oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są uprawnieni do tego badania
• Pacjenci ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie II lub lepszej
• Wpływ glofitamabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ glofitamab stosowany w tym badaniu jest znany jako teratogenny, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed włączeniem do badania, przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 2 miesiące po zakończeniu podawania glofitamabu i 12 miesięcy po zakończeniu podawania rytuksymabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Uczestnicy płci męskiej z partnerką w wieku rozrodczym lub ciężarnymi partnerkami muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy plus dodatkowej metody antykoncepcyjnej, które razem dają wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu lub 160 dni po ostatniej dawce rytuksymabu. Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisać i wyrazić świadomą zgodę w imieniu uczestników badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie MCL, w tym chemioterapię, terapię przeciwciałami dwuspecyficznymi lub inną terapię cytotoksyczną lub komórkową, w tym autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (autoHCT). Ponieważ to badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności u wcześniej nieleczonych pacjentów poprzez zastosowanie tego schematu jako terapii pierwszoliniowej, wcześniejsza terapia systemowa mogłaby potencjalnie wprowadzać błąd i wpływać na punkty końcowe i wyniki
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają resztkowe toksyczności > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze
• Pacjenci z chłoniakiem, który wykazuje aktywne i niekontrolowane zajęcie OUN; niekontrolowane zajęcie OUN może wymagać innej terapii systemowej oprócz terapii skierowanej na OUN, co zakłóciłoby schemat badania i kolejność podawania leków
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do glofitamabu lub innych środków stosowanych w badaniu
• Pacjenci z aktywną, niekontrolowaną infekcją zdefiniowaną jako utrzymujące się oznaki lub objawy infekcji pomimo terapii przeciwdrobnoustrojowej lub innej terapii skierowanej przeciwko infekcji
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub jakimkolwiek innym znaczącym stanem, który uczyniłby ten protokół nieuzasadnionym ryzykiem
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ glofitamab jest środkiem o potencjale działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko zdarzeń niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki glofitamabem, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona glofitamabem. Te potencjalne ryzyka mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci z wcześniejszym przeszczepem narządu stałego
• Wcześniejsze leczenie systemowymi środkami immunoterapeutycznymi, w tym, ale nie ograniczając się do, radio-immuno-koniugatów, przeciwciał-leków koniugatów, immunocytokin i przeciwciał monoklonalnych (mAbs) (np. anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, co jest krótsze
• Wcześniejsze użycie jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego w celu leczenia raka w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia cyklu 1
• Jakakolwiek terapia badawcza w celu leczenia raka w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem cyklu 1
• Wcześniejsza radioterapia do regionu śródpiersia/osierdzia. Radioterapia do miejsc niezwiązanych z celem będzie dozwolona

• Stosowanie kortykosteroidów > 50 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu, w celach innych niż kontrola objawów chłoniaka.

  • Uczestnicy otrzymujący leczenie kortykosteroidami z ≤ 50 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu z powodów innych niż kontrola objawów chłoniaka (np. reumatoidalne zapalenie stawów) muszą być udokumentowani jako przyjmujący stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem cyklu 1.

    • Terapia kortykosteroidami w celu kontroli objawów raka lub skutków ubocznych wcześniejszego leczenia (np. nudności lub objawów B) jest dozwolona.
    • Stosowanie wziewnych kortykosteroidów jest dozwolone.
    • Stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu hipotonii ortostatycznej jest dozwolone.
    • Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy jest dozwolone.

  • Uczestnicy, którzy wymagają kontroli objawów chłoniaka podczas badań przesiewowych, mogą otrzymywać steroidy w następujący sposób:

    • Do 50 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu może być stosowane do kontroli objawów chłoniaka podczas badań przesiewowych, w tym przed finalizacją określenia stadium (nie wliczane jako część leczenia przedfazowego).
    • Jeśli leczenie glikokortykosteroidami jest pilnie wymagane w wyższych dawkach w celu kontroli objawów chłoniaka przed rozpoczęciem leczenia badawczego, oceny guza muszą być zakończone przed rozpoczęciem >30-100 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu. Prednizon > 30-100 mg/dzień lub ekwiwalent może być podawany maksymalnie przez 10-14 dni jako leczenie przedfazowe. W ramach leczenia przedfazowego winkrystyna nie może być podawana
• Pacjenci, którzy przeszli niedawną poważną operację (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem cyklu 1), inną niż w celach diagnostycznych
• Pacjenci ze znaną lub podejrzewaną historią hemofagocytowej limfohistiocytozy (HLH)
• Pacjenci z obecną lub przeszłą historią makroglobulinemii Waldenströma
• Pacjenci ze znaną lub podejrzewaną aktywną infekcją lub reaktywacją utajonej infekcji, czy to bakteryjnej, wirusowej (w tym, ale nie ograniczając się do, SARS-Cov-2, wirusa Epsteina-Barr [EBV], znanej lub podejrzewanej przewlekłej aktywnej EBV [CAEBV], wirusa cytomegalii [CMV]), grzybiczej, mykobakterialnej lub innych patogenów (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokcia) lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi (w przypadku antybiotyków dożylnych dotyczy to zakończenia ostatniego kursu leczenia antybiotykami) w ciągu 4 tygodni od podania dawki

• Historia związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym związanych z wcześniejszymi środkami immunoterapeutycznymi, jak następuje:

  • Zdarzenia niepożądane ≥ stopnia 3 z wyjątkiem endokrynopatii stopnia 3 leczonej terapią zastępczą.
  • Zdarzenia niepożądane stopnia 1-2, które nie ustąpiły do wartości wyjściowych po zaprzestaniu leczenia

• Historia choroby autoimmunologicznej, w tym, ale nie ograniczając się do, miastenii, zapalenia mięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnej choroby jelit, zakrzepicy naczyniowej związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, zespołu Guillaina-Barrégo, stwardnienia rozsianego, zapalenia naczyń lub kłębuszkowego zapalenia nerek.

  • Uczestnicy z chorobą autoimmunologiczną, która jest kontrolowana lub nie jest obecnie aktywna (np. odległa historia zespołu Guillaina-Barrégo, który ustąpił), mogą być uprawnieni do tego badania.
  • Uczestnicy z historią autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy na stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy mogą być uprawnieni do tego badania.
  • Uczestnicy z historią choroby związanej z immunologiczną plamicą małopłytkową lub autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną mogą być uprawnieni do tego badania.
  • Uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy są na schemacie insulinowym, są uprawnieni do badania

  • • Uczestnicy z wypryskiem, łuszczycą, liszajem prostym przewlekłym lub bielactwem z objawami tylko dermatologicznymi są uprawnieni (np. uczestnicy z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni), jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:

    • Wysypka obejmuje < 10% powierzchni ciała.
    • Choroba jest dobrze kontrolowana przez ostatnie 12 miesięcy i wymaga tylko słabych miejscowych kortykosteroidów
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym lub innym zapaleniem wątroby lub marskością
• Żywa, atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed wlewem leczenia badawczego w dniu 1 cyklu 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Żywe szczepionki podczas badania i do czasu odzyskania limfocytów B przez uczestników są zabronione. Szczepienie przeciw grypie powinno być podawane tylko w sezonie grypowym. Uczestnicy nie mogą otrzymywać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w żadnym czasie podczas okresu leczenia badawczego
• Pacjenci z podejrzeniem aktywnej lub utajonej gruźlicy (potwierdzonej dodatnim testem uwalniania interferonu gamma)
• Pacjenci z historią postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii