再発／難治性多発性骨髄腫患者に対するBCMA標的CAR T細胞注射の臨床試験 (CART-BCMA)

参加基準：

1. 年齢が18歳以上（性別を問わず）。
2. 多発性骨髄腫の患者で、少なくとも3系統の治療を受けた後、少なくともプロテアソーム阻害剤と免疫調節剤による治療後に失敗した患者。各系統の治療は少なくとも1サイクル完全に受けており、その治療に対する最良の奏効が進行性疾患（PD）と文書化されている場合を除く（2016年に発表されたIMWG有効性評価基準、付録4に従う）。患者は、最後の治療中または治療後12ヶ月以内にPDの記録があるか、または最後の治療後60日以内に反応がない（MRまたはそれ以上の反応がない）こと。

3. スクリーニング時に測定可能な病変の存在は、以下のいずれかと定義される：

   • 血清M蛋白質 ≧ 1 g/dL (≧ 10 g/L)
   • 尿中M蛋白質レベル ≧ 200 mg/24時間
   • 血清遊離軽鎖（FLC）：異常な血清FLC比（< 0.26 または > 1.65）で、関与するFLC ≧ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG Performance Status（付録1）が0-1。
5. 予想生存期間 ≧ 3ヶ月。

6. 単核球アフェレーシス前に以下の基準を満たすこと：

   血液学

   • リンパ球絶対数 ≧ 0.5×10⁹/L [顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は許可されるが、スクリーニング期間中の検査前7日以内に被験者がこの支持療法を受けていないこと]；
   • 好中球絶対数 ≧ 1.0 ×10⁹/L [顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は許可されるが、スクリーニング期間中の検査前7日以内に被験者がこの支持療法を受けていないこと]；
   • 血小板数 ≧ 50×10⁹/L（被験者はスクリーニング検査前7日以内に輸血サポートを受けていないこと）；
   • ヘモグロビン ≧ 8.0 g/dL（組換えヒトエリスロポエチンは許可される）[被験者はスクリーニング検査前7日以内に赤血球（RBCS）を受けていないこと]；心臓
   • 駆出機能：左心室駆出率（LVEF） ≧ 50% 肺
   • 酸素飽和度：非酸素療法下での血中酸素飽和度 ≧ 91% 腎臓
   • クレアチニンクリアランス（CrCl）または糸球体濾過率（GFR）（Cockcroft-Gault式） ≧ 30 mL/min 肝臓
   • 総ビリルビン（血清） ≦ 1.5 × ULN ギルバート病で血清ビリルビン値が1.5 × ULNを超える患者は、スポンサーの承認後登録可能
   • ASTおよびALT ≦ 3× ULN 凝固
   • PT ≦ 1.5× ULN, APTT ≦ 1.5×ULN, INR ≦ 1.5×ULN
7. 末梢静脈アクセスがアフェレーシスおよび静脈内投与の要件を満たせること。
8. 被験者は、インフォームドコンセント書に署名した時点から輸注後1年まで、確実な避妊方法を使用することに同意すること。 これには以下が含まれるがこれらに限定されない：禁欲、男性の精管切除術、排卵を抑制するプロゲスチン系埋め込み避妊薬；子宮内避妊器具；ホルモン放出子宮内器具；性的パートナーの不妊手術；銅製子宮内器具、排卵を抑制することが示されている併用ホルモン避妊薬の適切な使用；排卵を抑制するプロゲスチン系避妊薬。 女性被験者は、同時に1年後に卵子（卵、卵母細胞）を生殖補助医療に提供しないことを約束すること。
9. 臨床試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名すること。

除外基準：

1. CART-BCMAのいずれかの成分または研究で使用される可能性のある薬剤（フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブを含む）に対する既知のアレルギー、過敏症、不耐性、または禁忌の既往歴がある被験者；またはβ-ラクタム系抗生物質にアレルギーがある被験者；または重篤なアレルギー反応の既往歴がある被験者。
2. 以前にCAR-T療法またはBCMA標的療法をいずれか受けたことのある被験者。

3. アフェレーシス前の指定された期間内に以下の抗多発性骨髄腫（抗-MM）治療を受けた被験者：

   • 4週間または5半減期のいずれか長い方以内の低分子標的療法
   • 4週間または2半減期のいずれか長い方以内の高分子薬物療法
   • 2週間以内の細胞毒性療法またはプロテアソーム阻害剤
   • 1週間以内の免疫調節薬療法
   • 1週間以内の放射線療法
4. アフェレーシス前4週間以内にいずれかの試験薬を受けた、または同時に別の臨床試験に参加している被験者（以下を除く：観察的、非介入的臨床試験に参加している被験者、または介入的臨床試験のフォローアップ期間中の被験者）。
5. アフェレーシス前12週間以内に自家造血幹細胞移植（ASCT）を受けた、または以前に同種幹細胞移植を受けた（時間制限なし）患者。

6. CART-BCMAアフェレーシス前4週間以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けた被験者。

   注：季節性インフルエンザの不活化ウイルスワクチンの注射による投与は許可される；ただし、経鼻弱毒生インフルエンザワクチンは許可されない。

7. アフェレーシス前7日以内に以下のいずれかの治療を受けた、または試験中に長期間の投与が必要と研究者が判断した被験者：

   • アフェレーシス前7日以内にプレドニゾン換算で累積 ≧ 70 mgのコルチコステロイドの使用、または試験中に治療量のコルチコステロイドを長期間受けると研究者が判断した場合
   • 免疫抑制療法
   • 移植片対宿主病療法
   • 中枢神経系（CNS）予防療法
8. 以前の治療による有害事象（末梢神経障害を含む）が完全に解決またはGrade 1（NCI-CTCAE v5.0による）に安定化していない、ただし研究者が患者の安全な治療受け入れに影響しないと判断したものを除く（例：脱毛症）。
9. 臨床的に有意な過去または現在の中枢神経系障害の既往歴、例えば精神状態の変化、精神病、認知症、神経認知、神経変性、または神経炎症性疾患（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、てんかん、発作、片麻痺、失語症、脳卒中、くも膜下出血またはその他のCNS出血、および重度の外傷性脳損傷。 このようなCNS変化の既往歴がある被験者は、投与の少なくとも1年前に完全に回復している必要がある。
10. 髄膜、脳幹、脊髄転移および/または圧迫、または活動性CNS転移の存在；または多発性骨髄腫（MM）によるCNSまたは髄膜への関与が疑われ、磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピュータ断層撮影（CT）で確認された場合。
11. MMによるCNSまたは髄膜への関与が疑われる（MRIまたはCTで確認）、またはその他の活動性CNS疾患の存在。
12. スクリーニング時に形質細胞白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、POEMS症候群（多発神経障害、臓器腫大、内分泌障害、単クローン性蛋白、皮膚変化）、またはアミロイドーシスを有する患者。
13. 心疾患：現在の心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類 ≧ Class II、付録2）；研究者が判断した重篤な心疾患；アフェレーシス前 ≦ 6ヶ月以内に発生した心筋梗塞；不安定狭心症、重篤な不整脈（研究者の判断による）、またはアフェレーシス前 ≦ 3ヶ月以内に行われた冠動脈バイパス移植術（CABG）。
14. コントロール不良の高血圧（収縮期血圧 > 160 mmHgおよび/または拡張期血圧 > 100 mmHg）、または高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。
15. アフェレーシス前4週間以内に大手術（診断手順または生検を除く）または血漿交換を受けた、または試験中に大手術を受ける予定の患者。 注：局所麻酔下での外科的処置が予定されている患者は試験に参加可能。 椎体形成術または椎体形成術は大手術とは見なされない。
16. 現在、血栓溶解療法、抗凝固療法、または抗血小板療法を受けている被験者。
17. 静脈内抗生物質投与または入院を必要とする感染症を有する被験者。

18. 活動性B型肝炎を有する被験者；C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNA陽性の被験者；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性の被験者；梅毒スクリーニング抗体陽性の被験者；

    a) 非活動性/無症候性キャリア、慢性、または活動性HBV感染の被験者は、以下の基準を満たす場合登録可能：スクリーニング時にHBVデオキシリボ核酸（DNA） < 500 IU/mL（または2500コピー/mL）。

19. 妊娠中または授乳中の女性。
20. 多発性骨髄腫を除く他の浸潤性悪性腫瘍と診断または治療された被験者、以下の場合を除く：外科的に切除された非黒色腫皮膚癌、治癒した子宮頸部上皮内癌、限局性前立腺癌、低悪性度膀胱癌、乳房の乳管上皮内癌、または登録前2年以内に再発なく治療を受けていない悪性腫瘍。
21. 研究者が、いずれかの臨床的または検査的異常、またはその他の理由により、この臨床試験への参加が不適切と判断した被験者。