Klinisk undersøgelse af BCMA-målrettet CAR T-celle-injektion i behandlingen af patienter med recidiverende/refraktær myelomatose (CART-BCMA)

Inklusionskriterier:

1. Alder over 18 år (inklusiv), uanset køn.
2. Patienter med multipelt myelom, der har modtaget mindst tre behandlingslinjer for multipelt myelom og har fejlet mindst efter behandling med proteasomhæmmere og immunmodulatorer; Mindst én fuld cyklus af hver behandlingslinje, medmindre den bedste respons på behandlingen var dokumenteret som progressiv sygdom (PD) (ifølge de offentliggjorte IMWG-kriterier fra 2016 for effektvurdering, Bilag 4); Patienter skal have PD-optagelser under eller inden for 12 måneder efter sidste behandling eller ingen respons (ingen MR eller bedre respons) inden for 60 dage efter sidste behandling.

3. Tilstedeværelsen af målbare læsioner ved screening blev defineret som et af følgende:

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urin M-protein niveau ≥ 200 mg/24 timer
   • Serum frie lette kæder (FLC): unormalt serum FLC-forhold (< 0,26 eller > 1,65) med involveret FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG Performance Status (Bilag 1) på 0-1.
5. Forventet overlevelsesstid ≥ 3 måneder.

6. Opfylder følgende kriterier før mononukleærcelleafærese:

   Hematologi

   • Absolut lymfocytantal ≥ 0,5×10⁹/L [Granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF) er tilladt, men denne støttebehandling må ikke modtages af forsøgspersonerne inden for 7 dage før laboratorieprøver i screeningsperioden];
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 ×10⁹/L [Granulocytkoloni-stimulerende faktor (G-CSF) er tilladt, men forsøgspersonerne må ikke modtage denne støttebehandling inden for 7 dage før laboratorieprøver i screeningsperioden];
   • Pladeantal ≥ 50×10⁹/L (forsøgspersoner må ikke have modtaget blodtransfusionsstøtte inden for 7 dage før screeningslaboratorieprøven);
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (rekombinant human erytropoietin er tilladt) [forsøgspersoner har ikke modtaget røde blodlegemer (RBCS) inden for 7 dage før screeningslaboratorietest]; Hjerte
   • Udstødningsfunktion: Venstre ventrikel udstødningsfraktion (LVEF) ≥ 50% Lunge
   • Iltmætning: En blodiltmætning på ≥ 91% ved ikke-iltterapi Nyrer
   • Kreatinin clearance (CrCl) eller glomerulær filtrationsrate (GFR) (Cockcroft-Gault formel) ≥ 30 mL/min Lever
   • Total bilirubin (serum) ≤ 1,5 × ULN Patienter med Gilberts sygdom og et serumbilirubinniveau på mere end 1,5 × ULN kunne inkluderes efter godkendelse fra sponsor
   • AST og ALT ≤ 3× ULN Koagulering
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. Perifer venetilgang kan opfylde kravene til afærese og intravenøs infusion.
8. Forsøgspersoner enedes om at bruge en pålidelig præventionsmetode til prævention fra tidspunktet for underskrift af informeret samtykke til 1 år efter infusion. Disse inkluderer, men er ikke begrænset til: afholdenhed, vasektomi hos mænd, og en implanterbar progestinbaseret præventionsmiddel der hæmmer ægløsning; Intrauterint præventionsmiddel; Hormonfrigivende intrauterint enhed; Seksuel partners sterilisation; Kobber intrauterint enhed, korrekt brug af kombineret hormonel prævention der er vist at hæmme ægløsning; Progestinbaserede præventionsmidler der hæmmer ægløsning. Kvindelige forsøgspersoner skal samtidig forpligte sig til at afstå fra at donere æg (oocytter) til assisteret reproduktion efter 1 år.
9. De skal frivilligt deltage i den kliniske undersøgelse og underskrive det informerede samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med en kendt historie for allergi, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation over for enhver komponent af CART-BCMA eller lægemidler der kan anvendes i undersøgelsen (inklusive fludarabin, cyclophosphamid, tocilizumab); eller forsøgspersoner allergiske over for beta-lactam antibiotika; eller forsøgspersoner med en historie for svære allergiske reaktioner.
2. Forsøgspersoner der tidligere har modtaget enhver CAR-T terapi eller BCMA-målrettet terapi.

3. Forsøgspersoner der har modtaget følgende anti-multipel myelom (anti-MM) behandlinger inden for den angivne tidsramme før afærese:

   • Småmolekylær målrettet terapi inden for 4 uger eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst
   • Makromolekylær lægemiddelterapi inden for 4 uger eller 2 halveringstider (alt efter hvad der er længst)
   • Cytotoksisk terapi eller proteasomhæmmer inden for 2 uger
   • Immunmodulerende lægemiddelterapi inden for 1 uge
   • Stråleterapi inden for 1 uge
4. Forsøgspersoner der har modtaget ethvert undersøgelseslægemiddel inden for 4 uger før afærese eller samtidigt deltager i en anden klinisk undersøgelse (med undtagelse af følgende: forsøgspersoner der deltager i observations-, ikke-interventionsstudier, eller dem i opfølgningsperioden af en interventionsstudie).
5. Patienter der har modtaget autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) inden for 12 uger før afærese eller tidligere har modtaget allogen stamcelletransplantation (uden tidsbegrænsning).

6. Forsøgspersoner der har modtaget levende vacciner eller svækkede vacciner inden for 4 uger før CART-BCMA afærese.

   Bemærk: Administration af inaktiveret viral vaccine for sæsoninfluenza via injektion er tilladt; dog er intranasal svækket levende influenzavaccine ikke tilladt.

7. Forsøgspersoner der har modtaget en af følgende behandlinger inden for 7 dage før afærese, eller som vurderes af undersøgeren til at kræve langvarig modtagelse af sådanne behandlinger under undersøgelsen:

   • Kumulativ brug af kortikosteroider svarende til ≥ 70 mg prednison inden for 7 dage før afærese, eller langvarig modtagelse af terapeutisk-dosis kortikosteroider under undersøgelsen som vurderet af undersøgeren
   • Immunsuppressiv terapi
   • Graft-versus-host sygdomsterapi
   • Central nervesystem (CNS) profylaktisk terapi
8. Toksiciteter som følge af tidligere behandlinger (inklusive perifer neuropati) har ikke fuldt ud affundet sig eller stabiliseret til Grad 1 (ifølge NCI-CTCAE v5.0), med undtagelse af dem som vurderes af undersøgeren til ikke at påvirke patientens sikre modtagelse af behandling (f.eks. hårtab).
9. Enhver klinisk signifikant tidligere eller nuværende historie for CNS-lidelser, såsom ændret mental status, psykose, demens, neurokognitive, neurodegenerativ eller neuroinflammatorisk sygdom (f.eks. Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, multipel sklerose), epilepsi, kramper, hemiplegi, afasi, slagtilfælde, subarachnoidal blødning eller anden CNS-blødning, og svær traumatisk hjerneskade. For forsøgspersoner med historie for sådanne CNS-ændringer, skal de have fuldt ud genvundet mindst 1 år før administration.
10. Tilstedeværelse af meningeal, hjernestamme, rygmarv metastase og/eller kompression, eller aktiv CNS metastase; eller mistanke om involvering af CNS eller meninges af multipelt myelom (MM), bekræftet ved magnetisk resonans (MRI) eller computertomografi (CT).
11. Mistanke om involvering af CNS eller meninges af MM (bekræftet ved MRI eller CT), eller tilstedeværelse af anden aktiv CNS-sygdom.
12. Patienter med plasmacelleleukæmi, Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS syndrom (Polyneuropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonalt protein, Hudforandringer), eller amyloidose ved screening.
13. Hjertesygdomme: Nuværende hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ Klasse II, Bilag 2); svære hjertesygdomme som bestemt af undersøgeren; hjerteanfald forekommet ≤ 6 måneder før afærese; ustabil angina pectoris, svær arytmi (som vurderet af undersøgeren), eller koronar bypass operation (CABG) udført ≤ 3 måneder før afærese.
14. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg), eller en historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
15. Patienter der har gennemgået større kirurgi (andet end diagnostiske procedurer eller biopsier) eller plasmafærese inden for 4 uger før afærese eller forventes at gennemgå større kirurgi under undersøgelsen. Bemærk: Patienter planlagt til kirurgiske procedurer under lokalbedøvelse kan deltage i undersøgelsen. Kyfoplasti eller vertebroplastik betragtes ikke som større kirurgi.
16. Forsøgspersoner der i øjeblikket modtager trombolytisk, antikoagulant eller antipladebehandling.
17. Forsøgspersoner med infektioner der kræver intravenøs antibiotikaadministration eller indlæggelse.

18. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B; forsøgspersoner positive for hepatitis C virus (HCV) antistof og positive for HCV RNA; forsøgspersoner positive for human immundefekt virus (HIV) antistof; forsøgspersoner positive for syfilis screeningsantistof;

    a) Ikke-aktiv/asymptomatisk bærer, kronisk eller aktiv HBV-infekterede forsøgspersoner kan inkluderes hvis de opfylder følgende kriterier: HBV deoxyribonukleinsyre (DNA) < 500 IU/mL (eller 2500 kopier/mL) ved screening.

19. Gravide eller ammende kvinder.
20. Forsøgspersoner diagnosticeret med eller behandlet for andre invasive maligne tumorer undtagen multipelt myelom, med undtagelse af følgende tilfælde: ikke-melanom hudkræft der er fjernet kirurgisk, helbredt cervikal carcinoma in situ, lokaliseret prostatakræft, lavgrads blærekræft, duktalcarcinoma in situ i brystet, eller maligne tumorer uden recidiv og uden behandling inden for 2 år før inklusion.
21. Forsøgspersoner som vurderes af undersøgeren til at være uegnede til deltagelse i denne kliniske undersøgelse på grund af enhver klinisk eller laboratorieunormalitet eller andre årsager.