Kliininen tutkimus BCMA-kohdennetusta CAR T-solusiivekkeestä potilaiden hoidossa, joilla on uusiutunut/refraktoarinen moninkertainen myelooma (CART-BCMA)

Osallistumiskriteerit:

1. Ikä yli 18 vuotta (mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
2. Potilaat, joilla on moniklooninen myeloomi ja jotka ovat saaneet vähintään kolme hoitoriviä moniklooniselle myeloomille ja ovat epäonnistuneet vähintään proteasomi-inhibiittorien ja immunomodulaattoreiden hoidon jälkeen; vähintään yksi täydellinen hoitorivin sykli, ellei parasta vastetta kyseiselle hoidolle ole dokumentoitu eteneväksi taudiksi (PD) (vuoden 2016 julkaistun IMWG-kriteeriston mukaisesti tehokkuuden arviointiin, liite 4); potilailla on oltava PD-tietueet viimeisen hoidon aikana tai 12 kuukauden kuluessa viimeisen hoidon jälkeen tai ei vastetta (ei MR:tä tai parempaa vastetta) 60 päivän kuluessa viimeisen hoidon jälkeen.

3. Mitattuavien leesioiden läsnäolo seulonnassa määriteltiin seuraavasti:

   • Seerumin M-proteiini ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Virtsan M-proteiinitaso ≥ 200 mg/24 tuntia
   • Seerumin vapaa kevytketju (FLC): epänormaali seerumin FLC-suhde (< 0,26 tai > 1,65) ja vaikutusketjun FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG-toimintakyky (liite 1) 0–1.
5. Odotettu elinaika ≥ 3 kuukautta.

6. Täyttää seuraavat kriteerit ennen mononukleaarisolujen afereesiä:

   Hematologia

   • Lymfosyyttien absoluuttinen määrä ≥ 0,5×109/L [Granulocyyttien koloniastimuloiva tekijä (G-CSF) on sallittu, mutta tätä tukihoidosta ei saa olla annettu koekappaleille 7 päivän sisällä seulonnan laboratoriotutkimuksista];
   • Neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,0 × 109/L [Granulocyyttien koloniastimuloiva tekijä (G-CSF) on sallittu, mutta koekappaleet eivät saa saada tätä tukihoidosta 7 päivän sisällä seulonnan laboratoriotutkimuksista];
   • Trombosyytit ≥ 50×109/L (koekappaleiden ei saa olla saaneet verensiirtotukea 7 päivän sisällä seulonnan laboratoriotutkimuksesta);
   • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dL (rekombinantti humani erytropoietiini on sallittu) [koekappaleet eivät ole saaneet punasoluja (RBCS) 7 päivän sisällä seulonnan laboratoriotutkimuksesta]; Sydän
   • Ejektiofunktio: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % Keuhkot
   • Hapen kylläisyys: Veren hapen kylläisyys ≥ 91 % hapettomalla hoidolla Munuaiset
   • Kreatiniinipuhdistus (CrCl) tai glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) (Cockcroft-Gault-kaava) ≥ 30 mL/min Maksa
   • Kokonaisbilirubiini (seerumi) ≤ 1,5 × ULN Gilbertin tautia sairastavilla potilailla, joiden seerumin bilirubiinitaso on yli 1,5 × ULN, voidaan ottaa mukaan sponsorin hyväksynnän jälkeen
   • AST ja ALT ≤ 3× ULN Hyytyminen
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. Perifeerinen laskimopääsy täyttää afereesin ja laskimonsisäisen infuusion vaatimukset.
8. Koekappaleet suostuivat käyttämään luotettavaa ehkäisykeinoa ehkäisyyn siitä hetkestä, kun he allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen, aina infuusion jälkeiseen 1 vuoteen asti. Näitä ovat muun muassa: pidättäytyminen seksistä, miehillä vasektomia, ja implantoitava progestiiniin perustuva ehkäisykeino, joka estää ovulaation; kohdun sisäinen ehkäisyväline; hormoneja vapauttava kohdun sisäinen laite; seksikumppanin sterilointi; kuparinen kohdun sisäinen laite, yhdistettyjen hormonaalisten ehkäisykeinojen oikea käyttö, joilla on osoitettu estävän ovulaation; progestiiniin perustuvat ehkäisykeinot, jotka estävät ovulaation. Naispuoliset koekappaleet sitoutuvat samaan aikaan luopumaan munasolujen (munasolujen, oosyyttien) luovuttamisesta avustettuun lisääntymiseen 1 vuoden kuluttua.
9. He osallistuvat vapaaehtoisesti kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koekappaleet, joilla on tunnettu allergia-, yliherkkyys-, sietämättömyys- tai vasta-aihehistoria minkään CART-BCMA:n komponentin tai tutkimuksessa saatettavien lääkkeiden (mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi, tosilitsumab) suhteen; tai koekappaleet, jotka ovat allergisia beetalaktaami-antibiooteille; tai koekappaleet, joilla on vakavien allergisten reaktioiden historia.
2. Koekappaleet, jotka ovat aiemmin saaneet mitä tahansa CAR-T-hoitoa tai BCMA-kohdennettua hoitoa.

3. Koekappaleet, jotka ovat saaneet seuraavia monikloonista myeloomia (anti-MM) vastaan suunnattuja hoitoja määritellyn ajan sisällä ennen afereesiä:

   • Pienmolekyylinen kohdennettu hoito 4 viikon tai viiden puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi
   • Suurimolekyylinen lääkehoito 4 viikon tai 2 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi)
   • Sytotoksinen hoito tai proteasomi-inhibiittori 2 viikon sisällä
   • Immunomodulaattorilääkehoito 1 viikon sisällä
   • Sädehoito 1 viikon sisällä
4. Koekappaleet, jotka ovat saaneet mitään tutkittavaa lääkettä 4 viikon sisällä ennen afereesiä tai osallistuvat samanaikaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen (lukuun ottamatta seuraavia: koekappaleet, jotka osallistuvat havainnollisiin, ei-interventiivisiin kliinisiin tutkimuksiin tai ovat interventiivisen kliinisen tutkimuksen seurantajaksolla).
5. Potilaat, jotka ovat saaneet autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (ASCT) 12 viikon sisällä ennen afereesiä tai ovat aiemmin saaneet allogeenisen kantasolusiirron (ei aikarajoitusta).

6. Koekappaleet, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita tai heikennettyjä rokotteita 4 viikon sisällä ennen CART-BCMA-afereesiä.

   Huomio: Inaktivoitujen virustrokotteiden antaminen kausi-influenssalle injektiona on sallittua; kuitenkin nenän kautta annettavat heikennetyt elävät influenssarokotteet eivät ole sallittuja.

7. Koekappaleet, jotka ovat saaneet mitään seuraavista hoidoista 7 päivän sisällä ennen afereesiä tai jotka tutkijan mielestä vaativat pitkäaikaista tällaisten hoitojen saamista tutkimuksen aikana:

   • Kortikosteroidien kumulatiivinen käyttö, joka vastaa ≥ 70 mg prednisolonia 7 päivän sisällä ennen afereesiä, tai pitkäaikainen terapeuttisen annoksen kortikosteroidien saanti tutkimuksen aikana tutkijan arvion mukaan
   • Immunosuppressiivinen hoito
   • Siirretyn vastaanottajan tautihoito
   • Keskushermoston (CNS) ehkäisevä hoito
8. Aiemmista hoidoista johtuvat myrkytykset (mukaan lukien perifeerinen neuropatia) eivät ole täysin parantuneet tai vakiintuneet tasolle 1 (NCI-CTCAE v5.0:n mukaisesti), lukuun ottamatta niitä, jotka tutkijan mielestä eivät vaikuta potilaan turvalliseen hoitoon (esim. kaljuus).
9. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä aiempi tai nykyinen keskushermostohäiriöiden historia, kuten muuttunut mielentila, psykoottisuus, dementia, neurokognitiiviset, neurodegeneratiiviset tai neuroinflammaatoriset sairaudet (esim. Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, MS-tauti), epilepsia, kohtaukset, hemiplegia, afasia, aivohalvaus, aivokalvonalusverenvuoto tai muu CNS-verenvuoto, ja vakava aivotrauma. Koekappaleilla, joilla on tällaisten CNS-muutosten historia, on oltava täysin toipunut vähintään 1 vuosi ennen annostelua.
10. Aivokalvon, aivorungon, selkäytimen metastasien ja/tai puristuksen läsnäolo, tai aktiivinen CNS-metastasi; tai epäilty monikloonisen myeloomian (MM) vaikutus CNS:ään tai aivokalvoihin, vahvistettu magneettikuvauksella (MRI) tai tietokonetomografialla (CT).
11. Epäilty MM:n vaikutus CNS:ään tai aivokalvoihin (vahvistettu MRI:lla tai CT:llä), tai muiden aktiivisten CNS-sairauksien läsnäolo.
12. Potilaat, joilla on plasmasolusykeemia, Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini, ihomuutokset) tai amyloidoosi seulonnassa.
13. Sydäntaudit: Nykyinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokitus ≥ luokka II, liite 2); tutkijan määrittämät vakavat sydäntaudit; sydäninfarkti, joka on tapahtunut ≤ 6 kuukautta ennen afereesiä; epävakaa angina pectoris, vakava arytmia (tutkijan arvion mukaan), tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) suoritettu ≤ 3 kuukautta ennen afereesiä.
14. Huonosti hallittu hypertensio (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg), tai hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia.
15. Potilaat, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen (muut kuin diagnoosimenettelyt tai biopsiat) tai plasmafereesin 4 viikon sisällä ennen afereesiä tai joiden odotetaan käyvän läpi suuren leikkauksen tutkimuksen aikana. Huomio: Paikallispuudutuksessa suoritettaviin leikkausmenettelyihin ajoitetut potilaat voivat osallistua tutkimukseen. Kyfoplastiaa tai vertebroplastiaa ei pidetä suurena leikkauksena.
16. Koekappaleet, jotka saavat tällä hetkellä trombolyyttistä, antikoagulanttista tai verihiutaleiden estohoitota.
17. Koekappaleet, joilla on infektioita, jotka vaativat laskimonsisäistä antibioottiannosta tai sairaalahoitoa.

18. Koekappaleet, joilla on aktiivinen hepatiitti B; koekappaleet, joilla on positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -vasta-aine ja positiivinen HCV-RNA; koekappaleet, joilla on positiivinen ihmisen immunikatteen puutostauti (HIV) -vasta-aine; koekappaleet, joilla on positiivinen syfilisseulontavasta-aine;

    a) Ei-aktiiviset/oireettomat kantajat, kroonisesti tai aktiivisesti HBV-tartunnan saaneet koekappaleet voidaan ottaa mukaan, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) < 500 IU/mL (tai 2500 kopiota/mL) seulonnassa.

19. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
20. Koekappaleet, joilla on diagnosoitu tai hoidettu muita invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia monikloonista myeloomia lukuun ottamatta, lukuun ottamatta seuraavia tapauksia: kirurgisesti poistettu ei-melanooma iho syöpä, parannettu kohdunkaulan in situ -karsinooma, paikallistunut eturauhassyöpä, matala-asteinen virtsarakon syöpä, rinnan kanavan in situ -karsinooma, tai pahanlaatuiset kasvaimet, joilla ei ole uusiutumista eikä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen rekrytointia.
21. Koekappaleet, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen minkä tahansa kliinisen tai laboratorioepänormaaliuden tai muun syyn vuoksi.