Клиническое исследование инъекции CAR T-клеток, нацеленных на BCMA, в лечении пациентов с рецидивирующим/рефрактерным множественной миеломой (CART-BCMA)

Критерии включения:

1. Возраст старше 18 лет (включительно), независимо от пола.
2. Пациенты с множественной миеломой, которые получили как минимум три линии лечения множественной миеломы и потерпели неудачу как минимум после лечения ингибиторами протеасом и иммуномодуляторами; как минимум один полный цикл каждой линии терапии, если только лучший ответ на эту терапию не был задокументирован как прогрессирующее заболевание (ПЗ) (в соответствии с опубликованными в 2016 году критериями IMWG для оценки эффективности, Приложение 4); пациенты должны иметь записи о ПЗ во время или в течение 12 месяцев после последнего лечения или отсутствие ответа (отсутствие МО или лучшего ответа) в течение 60 дней после последнего лечения.

3. Наличие измеримых поражений при скрининге было определено как любое из следующих:

   • Сывороточный М-белок ≥ 1 г/дл (≥ 10 г/л)
   • Уровень М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа
   • Сывороточные свободные легкие цепи (СЛЦ): аномальное соотношение сывороточных СЛЦ (< 0,26 или > 1,65) с вовлеченными СЛЦ ≥ 10 мг/дл (100 мг/л)
4. Индекс работоспособности по шкале ECOG (Приложение 1) 0-1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

6. Соответствие следующим критериям до афереза мононуклеарных клеток:

   Гематология

   • Абсолютное количество лимфоидных клеток ≥ 0,5×10⁹/л [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) разрешен, но это поддерживающее лечение не должно получаться испытуемыми в течение 7 дней до лабораторных исследований в период скрининга];
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0×10⁹/л [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) разрешен, но испытуемые не должны получать это поддерживающее лечение в течение 7 дней до лабораторных исследований в период скрининга];
   • Количество тромбоцитов ≥ 50×10⁹/л (испытуемые не должны получать поддержку переливанием крови в течение 7 дней до скринингового лабораторного теста);
   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (разрешен рекомбинантный человеческий эритропоэтин) [испытуемые не получали эритроциты (ЭК) в течение 7 дней до скринингового лабораторного тестирования]; Сердце
   • Функция выброса: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% Легкие
   • Насыщение кислородом: Насыщение крови кислородом ≥ 91% без кислородной терапии Почки
   • Клиренс креатинина (КК) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (формула Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин Печень
   • Общий билирубин (сыворотка) ≤ 1,5 × ВГН Пациенты с болезнью Жильбера и уровнем сывороточного билирубина более 1,5 × ВГН могут быть включены после одобрения спонсором
   • АСТ и АЛТ ≤ 3× ВГН Свертывание
   • ПТ ≤ 1,5× ВГН, АЧТВ ≤ 1,5× ВГН, МНО ≤ 1,5× ВГН
7. Периферический венозный доступ может удовлетворить требованиям афереза и внутривенной инфузии.
8. Испытуемые согласились использовать надежный метод контрацепции для предохранения с момента подписания информированного согласия до 1 года после инфузии. К ним относятся, но не ограничиваются: воздержание, вазэктомия у мужчин и имплантируемый прогестиновый контрацептив, подавляющий овуляцию; внутриматочные контрацептивные устройства; гормон-высвобождающие внутриматочные устройства; стерилизация полового партнера; медные внутриматочные устройства, правильное использование комбинированных гормональных контрацептивов, которые, как было показано, подавляют овуляцию; прогестиновые контрацептивы, подавляющие овуляцию. Женщины-испытуемые должны одновременно обязаться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для вспомогательной репродукции в течение 1 года после.
9. Они должны добровольно участвовать в клиническом испытании и подписать информированное согласие.

Критерии исключения:

1. Испытуемые с известным анамнезом аллергии, гиперчувствительности, непереносимости или противопоказания к любому компоненту CART-BCMA или лекарствам, которые могут использоваться в исследовании (включая флударабин, циклофосфамид, тоцилизумаб); или испытуемые с аллергией на бета-лактамные антибиотики; или испытуемые с историей тяжелых аллергических реакций.
2. Испытуемые, которые ранее получали любую терапию CAR-T или терапию, нацеленную на BCMA.

3. Испытуемые, которые получили следующие противо-множественной миеломы (противо-ММ) лечения в указанный период времени до афереза:

   • Терапия малыми молекулами в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше
   • Терапия макромолекулярными препаратами в течение 4 недель или 2 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше)
   • Цитотоксическая терапия или ингибитор протеасом в течение 2 недель
   • Терапия иммуномодулирующими препаратами в течение 1 недели
   • Лучевая терапия в течение 1 недели
4. Испытуемые, которые получили любой исследуемый препарат в течение 4 недель до афереза или одновременно участвуют в другом клиническом исследовании (за исключением следующих: испытуемые, участвующие в наблюдательных, неинтервенционных клинических исследованиях, или находящиеся в периоде наблюдения интервенционного клинического исследования).
5. Пациенты, которые получили аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) в течение 12 недель до афереза или ранее получали аллогенную трансплантацию стволовых клеток (без ограничения по времени).

6. Испытуемые, которые получили живые вакцины или аттенуированные вакцины в течение 4 недель до афереза CART-BCMA.

   Примечание: Разрешено введение инактивированных вирусных вакцин для сезонного гриппа путем инъекции; однако интраназальные аттенуированные живые вакцины против гриппа не разрешены.

7. Испытуемые, которые получили любое из следующих методов лечения в течение 7 дней до афереза, или, по мнению исследователя, требуют длительного получения таких методов лечения в ходе исследования:

   • Кумулятивное использование кортикостероидов, эквивалентное ≥ 70 мг преднизона в течение 7 дней до афереза, или длительное получение терапевтических доз кортикостероидов в ходе исследования, по мнению исследователя
   • Иммуносупрессивная терапия
   • Терапия болезни «трансплантат против хозяина»
   • Профилактическая терапия центральной нервной системы (ЦНС)
8. Токсичности, возникшие в результате предыдущих методов лечения (включая периферическую нейропатию), не полностью разрешились или стабилизировались до 1 степени (по NCI-CTCAE v5.0), за исключением тех, которые, по мнению исследователя, не влияют на безопасное получение лечения пациентом (например, алопеция).
9. Любая клинически значимая прошлая или текущая история заболеваний ЦНС, таких как изменение психического статуса, психоз, деменция, нейрокогнитивные, нейродегенеративные или нейровоспалительные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), эпилепсия, судороги, гемиплегия, афазия, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние или другие кровоизлияния в ЦНС, а также тяжелая черепно-мозговая травма. Для испытуемых с историей таких изменений ЦНС они должны были полностью восстановиться как минимум за 1 год до введения.
10. Наличие менингеальных, стволовых, спинномозговых метастазов и/или компрессии, или активных метастазов в ЦНС; или подозрение на вовлечение ЦНС или мозговых оболочек множественной миеломой (ММ), подтвержденное магнитно-резонансной томографией (МРТ) или компьютерной томографией (КТ).
11. Подозрение на вовлечение ЦНС или мозговых оболочек ММ (подтвержденное МРТ или КТ), или наличие других активных заболеваний ЦНС.
12. Пациенты с плазмоклеточным лейкозом, макроглобулинемией Вальденстрема, синдромом POEMS (Полинейропатия, Органомегалия, Эндокринопатия, М-протеин, Изменения кожи) или амилоидозом при скрининге.
13. Заболевания сердца: Текущая сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ Класс II, Приложение 2); тяжелые сердечные заболевания, определенные исследователем; инфаркт миокарда, произошедший ≤ 6 месяцев до афереза; нестабильная стенокардия, тяжелая аритмия (по мнению исследователя) или коронарное шунтирование (КШ), выполненное ≤ 3 месяцев до афереза.
14. Плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) или история гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
15. Пациенты, которые перенесли крупную операцию (кроме диагностических процедур или биопсий) или плазмаферез в течение 4 недель до афереза или ожидают проведения крупной операции в ходе исследования. Примечание: Пациенты, запланированные на хирургические процедуры под местной анестезией, могут участвовать в исследовании. Кифопластика или вертебропластика не считаются крупной операцией.
16. Испытуемые, в настоящее время получающие тромболитическую, антикоагулянтную или антиагрегантную терапию.
17. Испытуемые с инфекциями, требующими внутривенного введения антибиотиков или госпитализации.

18. Испытуемые с активным гепатитом B; испытуемые с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C (ВГС) и положительным результатом на РНК ВГС; испытуемые с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); испытуемые с положительным результатом скринингового антитела на сифилис;

    а) Неактивные/бессимптомные носители, хронические или активные инфицированные ВГВ испытуемые могут быть включены, если они соответствуют следующим критериям: Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ < 500 МЕ/мл (или 2500 копий/мл) при скрининге.

19. Беременные или кормящие женщины.
20. Испытуемые, у которых диагностированы или лечились от других инвазивных злокачественных опухолей, кроме множественной миеломы, за исключением следующих случаев: немеланомный рак кожи, который был хирургически удален, излеченный рак шейки матки in situ, локализованный рак предстательной железы, низкостадийный рак мочевого пузыря, протоковая карцинома in situ молочной железы или злокачественные опухоли без рецидива и без лечения в течение 2 лет до включения.
21. Испытуемые, которые, по мнению исследователя, непригодны для участия в данном клиническом исследовании из-за любых клинических или лабораторных аномалий или других причин.