Klinische Studie zur BCMA-zielgerichteten CAR-T-Zell-Injektion bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom (CART-BCMA)

Einschlusskriterien:

1. Alter über 18 Jahre (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht.
2. Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei Therapielinien für multiples Myelom erhalten haben und nach Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren mindestens versagt haben; mindestens ein vollständiger Zyklus jeder Therapielinie, es sei denn, das beste Ansprechen auf diese Therapie wurde als progressive Erkrankung (PD) dokumentiert (gemäß den 2016 veröffentlichten IMWG-Kriterien zur Wirksamkeitsbewertung, Anhang 4); Patienten müssen PD-Aufzeichnungen während oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Behandlung oder kein Ansprechen (kein MR oder besseres Ansprechen) innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Behandlung haben.

3. Das Vorhandensein messbarer Läsionen beim Screening wurde als eines der folgenden definiert:

   • Serum-M-Protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden
   • Serum freie Leichtketten (FLC): abnormales Serum-FLC-Verhältnis (< 0,26 oder > 1,65) mit beteiligtem FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG-Leistungsstatus (Anhang 1) von 0-1.
5. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.

6. Erfüllt die folgenden Kriterien vor der mononukleären Zellapherese:

   Hämatologie

   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5×10⁹/L [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) ist erlaubt, aber diese unterstützende Behandlung darf von den Testpersonen innerhalb von 7 Tagen vor Labortests während des Screening-Zeitraums nicht erhalten werden];
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 ×10⁹/L [Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) ist erlaubt, aber die Probanden dürfen diese unterstützende Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor Labortests während des Screening-Zeitraums nicht erhalten];
   • Thrombozytenzahl ≥ 50×10⁹/L (Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Labortest keine Transfusionsunterstützung erhalten);
   • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL (rekombinantes humanes Erythropoietin ist erlaubt) [Probanden haben innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Labortest keine roten Blutkörperchen (RBCS) erhalten]; Herz
   • Auswurffunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% Lunge
   • Sauerstoffsättigung: Eine Blutsauerstoffsättigung von ≥ 91% ohne Sauerstofftherapie Nieren
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 30 mL/min Leber
   • Gesamtbilirubin (Serum) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) Patienten mit Morbus Gilbert und einem Serum-Bilirubinspiegel von mehr als 1,5 × ULN konnten nach Genehmigung durch den Sponsor eingeschlossen werden
   • AST und ALT ≤ 3× ULN Gerinnung
   • PT ≤ 1,5× ULN, APTT ≤ 1,5×ULN, INR ≤ 1,5×ULN
7. Peripherer Venenzugang kann die Anforderungen an Apherese und intravenöse Infusion erfüllen.
8. Probanden erklärten sich bereit, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 1 Jahr nach der Infusion eine zuverlässige Verhütungsmethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden. Dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf: Enthaltsamkeit, Vasektomie bei Männern und ein implantierbares Gestagen-basiertes Verhütungsmittel, das den Eisprung unterdrückt; Intrauterinpessare; Hormonfreisetzende Intrauterinpessare; Sterilisation des Sexualpartners; Kupfer-Intrauterinpessare, korrekte Anwendung kombinierter hormoneller Verhütungsmittel, die nachweislich den Eisprung hemmen; Gestagen-basierte Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen. Weibliche Probanden sollten sich gleichzeitig verpflichten, nach 1 Jahr keine Eizellen (Eier, Oozyten) für assistierte Reproduktion zu spenden.
9. Sie sollten freiwillig an der klinischen Studie teilnehmen und die Einwilligungserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden mit bekannter Allergie-, Überempfindlichkeits-, Unverträglichkeits- oder Kontraindikationsgeschichte gegenüber irgendeiner Komponente von CART-BCMA oder Medikamenten, die in der Studie verwendet werden können (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid, Tocilizumab); oder Probanden mit Allergie gegen Beta-Lactam-Antibiotika; oder Probanden mit schweren allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte.
2. Probanden, die zuvor eine CAR-T-Therapie oder BCMA-zielgerichtete Therapie erhalten haben.

3. Probanden, die innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor der Apherese die folgenden Anti-Multiples-Myelom-(Anti-MM-)Behandlungen erhalten haben:

   • Kleimmolekulare zielgerichtete Therapie innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was länger war
   • Makromolekulare Arzneimitteltherapie innerhalb von 4 Wochen oder 2 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist)
   • Zytotoxische Therapie oder Proteasom-Inhibitor innerhalb von 2 Wochen
   • Immunmodulatorische Arzneimitteltherapie innerhalb von 1 Woche
   • Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche
4. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese ein Prüfpräparat erhalten haben oder gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teilnehmen (mit Ausnahme der folgenden: Probanden, die an beobachtenden, nicht-interventionellen klinischen Studien teilnehmen, oder solche in der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen klinischen Studie).
5. Patienten, die innerhalb von 12 Wochen vor der Apherese eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben oder zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben (ohne Zeitlimit).

6. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der CART-BCMA-Apherese Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Impfstoffe erhalten haben.

   Hinweis: Die Verabreichung inaktivierter Virusimpfstoffe für saisonale Influenza über Injektion ist erlaubt; intranasale abgeschwächte Lebendinfluenza-Impfstoffe sind jedoch nicht erlaubt.

7. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese eine der folgenden Behandlungen erhalten haben oder nach Einschätzung des Prüfers während der Studie eine langfristige Einnahme solcher Behandlungen benötigen:

   • Kumulativer Kortikosteroidgebrauch äquivalent zu ≥ 70 mg Prednison innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese oder langfristige Einnahme therapeutischer Dosen von Kortikosteroiden während der Studie nach Einschätzung des Prüfers
   • Immunsuppressive Therapie
   • Graft-versus-Host-Disease-Therapie
   • Zentralnervensystem-(ZNS-)Prophylaxetherapie
8. Toxizitäten aus vorherigen Behandlungen (einschließlich peripherer Neuropathie) haben sich nicht vollständig aufgelöst oder auf Grad 1 stabilisiert (gemäß NCI-CTCAE v5.0), außer solchen, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Behandlung des Patienten nicht beeinflussen (z. B. Alopezie).
9. Jede klinisch signifikante vergangene oder aktuelle Vorgeschichte von ZNS-Störungen, wie veränderter mentaler Status, Psychose, Demenz, neurokognitive, neurodegenerative oder neuroinflammatorische Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Multiple Sklerose), Epilepsie, Krampfanfälle, Hemiplegie, Aphasie, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung oder andere ZNS-Blutungen und schwere traumatische Hirnverletzungen. Für Probanden mit einer Vorgeschichte solcher ZNS-Veränderungen müssen sie sich mindestens 1 Jahr vor der Verabreichung vollständig erholt haben.
10. Vorhandensein von Meningeal-, Hirnstamm-, Rückenmarksmetastasen und/oder Kompression oder aktiver ZNS-Metastasen; oder vermutete Beteiligung des ZNS oder der Meningen durch multiples Myelom (MM), bestätigt durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT).
11. Vermutete Beteiligung des ZNS oder der Meningen durch MM (bestätigt durch MRT oder CT) oder Vorhandensein anderer aktiver ZNS-Erkrankungen.
12. Patienten mit Plasmazellleukämie, Morbus Waldenström, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein, Hautveränderungen) oder Amyloidose beim Screening.
13. Herzerkrankungen: Aktuelle Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation ≥ Klasse II, Anhang 2); schwere Herzerkrankungen nach Einschätzung des Prüfers; Myokardinfarkt aufgetreten ≤ 6 Monate vor der Apherese; instabile Angina pectoris, schwere Arrhythmie (nach Einschätzung des Prüfers) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) durchgeführt ≤ 3 Monate vor der Apherese.
14. Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
15. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese eine größere Operation (außer diagnostischen Verfahren oder Biopsien) oder Plasmapherese durchgeführt haben oder während der Studie voraussichtlich eine größere Operation durchführen werden. Hinweis: Patienten, die für chirurgische Eingriffe unter örtlicher Betäubung geplant sind, können an der Studie teilnehmen. Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation.
16. Probanden, die derzeit thrombolytische, antikoagulative oder Thrombozytenaggregationshemmende Therapie erhalten.
17. Probanden mit Infektionen, die intravenöse Antibiotikagabe oder Krankenhausaufenthalt erfordern.

18. Probanden mit aktiver Hepatitis B; Probanden mit positivem Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Antikörper und positivem HCV-RNA; Probanden mit positivem Humanes-Immundefizienz-Virus-(HIV-)Antikörper; Probanden mit positivem Syphilis-Screening-Antikörper;

    a) Nicht-aktive/asymptomatische Träger, chronische oder aktiv HBV-infizierte Probanden können eingeschlossen werden, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 500 IU/mL (oder 2500 Kopien/mL) beim Screening.

19. Schwangere oder stillende Frauen.
20. Probanden, bei denen andere invasive bösartige Tumoren außer multiplem Myelom diagnostiziert oder behandelt wurden, mit Ausnahme der folgenden Fälle: Nicht-Melanom-Hautkrebs, der chirurgisch entfernt wurde, geheiltes Zervixkarzinom in situ, lokalisiertes Prostatakarzinom, niedriggradiges Blasenkarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust oder bösartige Tumore ohne Rezidiv und ohne Behandlung innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung.
21. Probanden, die nach Einschätzung des Prüfers aufgrund klinischer oder laboratorischer Anomalien oder anderer Gründe für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet sind.