Klinisk studie av BCMA-målt CAR T-celleinjeksjon i behandlingen av pasienter med tilbakevendende/refraktær multipel myelom (CART-BCMA)

Inklusjonskriterier:

1. Alder over 18 år (inkludert), uavhengig av kjønn.
2. Pasienter med multippel myelom som har mottatt minst tre behandlingslinjer for multippel myelom og har mislyktes minst etter behandling med proteasomhemmere og immunmodulatorer; Minst én full syklus av hver behandlingslinje, med mindre den beste responsen på den behandlingen ble dokumentert som progressiv sykdom (PD) (i henhold til de publiserte IMWG-kriteriene for effektvurdering fra 2016, vedlegg 4); Pasienter må ha PD-registreringer under eller innen 12 måneder etter siste behandling eller ingen respons (ingen MR eller bedre respons) innen 60 dager etter siste behandling.

3. Tilstedeværelse av målbare lesjoner ved screening ble definert som ett av følgende:

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urin-M-proteinnivå ≥ 200 mg/24 timer
   • Serum frie lettkjeder (FLC): unormalt serum FLC-forhold (< 0,26 eller > 1,65) med involvert FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG ytelsestatus (vedlegg 1) på 0-1.
5. Forventet overlevelsetid ≥ 3 måneder.

6. Oppfyller følgende kriterier før mononukleær cellefarese:

   Hematologi

   • Absolutt antall lymfoide celler ≥ 0,5×10⁹/L [Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tillatt, men denne støttebehandlingen skal ikke mottas av forsøkspersonene innen 7 dager før laboratorieprøver i screeningsperioden];
   • Absolutt nøytrofilantall ≥ 1,0 × 10⁹/L [Granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tillatt, men forsøkspersonene skal ikke motta denne støttebehandlingen innen 7 dager før laboratorieprøver i screeningsperioden];
   • Blodplatemengde ≥ 50×10⁹/L (forsøkspersoner må ikke motta blodoverføringsstøtte innen 7 dager før screening laboratorietest);
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (rekombinant human erytropoietin er tillatt) [forsøkspersoner har ikke mottat røde blodceller (RBCS) innen 7 dager før screening laboratorietesting]; Hjerte
   • Eksjeksjonsfunksjon: Venstre ventrikkel eksjeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% Lunge
   • Oksygenmetning: En blodoksygenmetning på ≥ 91% uten oksygenterapi Nyre
   • Kreatininclearance (CrCl) eller glomerulær filtrasjonsrate (GFR) (Cockcroft-Gault formel) ≥ 30 mL/min Lever
   • Total bilirubin (serum) ≤ 1,5 × ØVN Pasienter med Gilberts sykdom og et serumbilirubinnivå på mer enn 1,5 × ØVN kunne inkluderes etter godkjenning fra sponsor
   • AST og ALT ≤ 3× ØVN Koagulasjon
   • PT ≤ 1,5× ØVN, APTT ≤ 1,5×ØVN, INR ≤ 1,5×ØVN
7. Perifer veneadgang kan oppfylle kravene til farese og intravenøs infusjon.
8. Forsøkspersoner samtykket til å bruke en pålitelig prevensjonsmetode for prevensjon fra de signerte informert samtykkeerklæringen til 1 år etter infusjon. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til: avholdenhet, vasektomi hos menn, og et implanterbart progestinbasert prevensjonsmiddel som hemmer eggløsning; Intraterin spiral; Hormonfrigjørende intrauterine enheter; Sterilisering av seksualpartner; Kobberspiral, riktig bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som har vist seg å hemme eggløsning; Progestinbaserte prevensjonsmidler som hemmer eggløsning. Kvinnelige forsøkspersoner bør samtidig forplikte seg til å ikke donere egg (egg, oocyt) brukt til assistert reproduksjon etter 1 år.
9. De skal frivillig delta i den kliniske studien og signere informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner med en kjent historie av allergi, overfølsomhet, intoleranse eller kontraindikasjon mot noen komponent av CART-BCMA eller legemidler som kan brukes i studien (inkludert fludarabin, syklofosfamid, tocilizumab); eller forsøkspersoner allergiske mot beta-laktam antibiotika; eller forsøkspersoner med historie for alvorlige allergiske reaksjoner.
2. Forsøkspersoner som tidligere har mottatt noen CAR-T-terapi eller BCMA-målt terapi.

3. Forsøkspersoner som har mottatt følgende anti-multippel myelom (anti-MM) behandlinger innen spesifisert tidsramme før farese:

   • Småmolekylær målrettet terapi innen 4 uker eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst
   • Makromolekylær legemiddelterapi innen 4 uker eller 2 halveringstider (avhengig av hva som er lengst)
   • Cytotoksisk terapi eller proteasomhemmer innen 2 uker
   • Immunmodulerende legemiddelterapi innen 1 uke
   • Stråleterapi innen 1 uke
4. Forsøkspersoner som har mottatt noe forsøkslegemiddel innen 4 uker før farese eller samtidig deltar i en annen klinisk studie (unntatt følgende: forsøkspersoner som deltar i observasjons-, ikke-intervensjonelle kliniske studier, eller de i oppfølgingsperioden av en intervensjonell klinisk studie).
5. Pasienter som har mottatt autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT) innen 12 uker før farese eller tidligere har mottatt allogen stamcelletransplantasjon (uten tidsbegrensning).

6. Forsøkspersoner som har mottatt levende vaksiner eller attenuerte vaksiner innen 4 uker før CART-BCMA farese.

   Merk: Administrering av inaktiverte virusvaksiner for sesonginfluensa via injeksjon er tillatt; imidlertid er intranasale attenuerte levende influensavaksiner ikke tillatt.

7. Forsøkspersoner som har mottatt noen av følgende behandlinger innen 7 dager før farese, eller som etter forskerens vurdering krever langvarig mottak av slike behandlinger under studien:

   • Kumulativ bruk av kortikosteroider tilsvarende ≥ 70 mg prednison innen 7 dager før farese, eller langvarig mottak av terapeutiske doser kortikosteroider under studien etter forskerens vurdering
   • Immunsuppressiv terapi
   • Behandling for graft-versus-host sykdom
   • Profilaktisk terapi for sentralnervesystemet (CNS)
8. Toksisteter fra tidligere behandlinger (inkludert perifer nevropati) har ikke fullstendig løst seg eller stabilisert til grad 1 (per NCI-CTCAE v5.0), unntatt de som etter forskerens vurdering ikke påvirker pasientens sikre mottak av behandling (f.eks. hårtap).
9. Enhver klinisk signifikant tidligere eller nåværende historie med CNS-lidelser, som endret mental status, psykose, demens, nevrokognitive, nevrodegenerative eller nevroinflammatoriske sykdommer (f.eks. Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, multippel sklerose), epilepsi, anfall, hemiplegi, afasi, slag, subaraknoidal blødning eller annen CNS-blødning, og alvorlig traumatisk hjerneskade. For forsøkspersoner med historie for slike CNS-endringer, må de ha fullstendig bedret seg minst 1 år før administrering.
10. Tilstedeværelse av meningeal, hjernestamme, ryggmargsvulst og/eller kompresjon, eller aktiv CNS-metastase; eller mistenkt involvering av CNS eller meninges av multippel myelom (MM), bekreftet av magnetresonans (MR) eller datortomografi (CT).
11. Mistenkt involvering av CNS eller meninges av MM (bekreftet av MR eller CT), eller tilstedeværelse av andre aktive CNS-sykdommer.
12. Pasienter med plasmacelleleukemi, Waldenstrøms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (Polynevropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonalt protein, Hudforandringer), eller amyloidose ved screening.
13. Hjertesykdommer: Nåværende hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klassifisering ≥ klasse II, vedlegg 2); alvorlige hjertesykdommer som bestemt av forskeren; hjerteinfarkt forekommet ≤ 6 måneder før farese; ustabil angina pectoris, alvorlig arytmi (etter forskerens vurdering), eller koronar bypass (CABG) utført ≤ 3 måneder før farese.
14. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg), eller historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
15. Pasienter som har gjennomgått større kirurgi (annet enn diagnostiske prosedyrer eller biopsier) eller plasmafarese innen 4 uker før farese eller forventes å gjennomgå større kirurgi under studien. Merk: Pasienter planlagt for kirurgiske prosedyrer under lokalbedøvelse kan delta i studien. Kyfoplasti eller vertebroplasti regnes ikke som større kirurgi.
16. Forsøkspersoner som for tiden mottar trombolytisk, antikoagulant eller antiplatelet terapi.
17. Forsøkspersoner med infeksjoner som krever intravenøs antibiotikaadministrering eller innleggelse.

18. Forsøkspersoner med aktiv hepatitt B; forsøkspersoner positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff og positive for HCV RNA; forsøkspersoner positive for human immunsviktvirus (HIV) antistoff; forsøkspersoner positive for syfilisscreening antistoff;

    a) Ikke-aktive/asymptomatiske bærere, kroniske eller aktive HBV-infiserte forsøkspersoner kan inkluderes hvis de oppfyller følgende kriterier: HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) < 500 IU/mL (eller 2500 kopier/mL) ved screening.

19. Gravide eller ammende kvinner.
20. Forsøkspersoner diagnostisert med eller behandlet for andre invasive ondartede svulster unntatt multippel myelom, unntatt følgende tilfeller: ikke-melanom hudkreft som er kirurgisk fjernet, kurert cervixcarcinoma in situ, lokaliseret prostatakreft, lavgradig blærekreft, duktal carcinoma in situ av brystet, eller ondartede svulster uten tilbakefall og uten behandling innen 2 år før inkludering.
21. Forsøkspersoner som etter forskerens vurdering er upassende for deltakelse i denne kliniske studien på grunn av kliniske eller laboratorieavvik eller andre årsaker.