Klinisk studie av BCMA-riktad CAR T-cellsinjektion vid behandling av patienter med återkommande/refraktär multipelt myelom (CART-BCMA)

Inklusionskriterier:

1. Ålder över 18 år (inklusive), oavsett kön.
2. Patienter med multipelt myelom som har fått minst tre behandlingslinjer för multipelt myelom och har misslyckats med minst behandling med proteasominhämmare och immunomodulatorer; Minst en fullständig cykel av varje behandlingslinje, om inte den bästa responsen på den behandlingen dokumenterades som progressiv sjukdom (PD) (enligt de publicerade IMWG-kriterierna från 2016 för effektutvärdering, Bilaga 4); Patienter måste ha PD-registreringar under eller inom 12 månader efter den senaste behandlingen eller ingen respons (ingen MR eller bättre respons) inom 60 dagar efter den senaste behandlingen.

3. Närvaron av mätbara lesioner vid screening definierades som något av följande:

   • Serum M-protein ≥ 1 g/dL (≥ 10 g/L)
   • Urinärt M-proteinnivå ≥ 200 mg/24 timmar
   • Serum fria lätt kedjor (FLC): onormal serum FLC-kvot (< 0,26 eller > 1,65) med involverad FLC ≥ 10 mg/dL (100 mg/L)
4. ECOG Performance Status (Bilaga 1) på 0-1.
5. Förväntad överlevnadstid ≥ 3 månader.

6. Uppfyller följande kriterier före mononukleär cellaferes:

   Hematologi

   • Absolut lymfocytantal ≥ 0,5×10⁹/L [Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) är tillåten, men detta stödjande behandling får inte ges till försökspersonerna inom 7 dagar före laboratorieprov under screeningsperioden];
   • Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 ×10⁹/L [Granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) är tillåten, men försökspersonerna får inte få denna stödjande behandling inom 7 dagar före laboratorieprov under screeningsperioden];
   • Trombocytantal ≥ 50×10⁹/L (försökspersonerna får inte få transfusionsstöd inom 7 dagar före screeningslaboratorieprovet);
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (rekombinant human erytropoetin är tillåten) [försökspersonerna har inte fått röda blodkroppar (RBC) inom 7 dagar före screeningslaboratorieprovtagning]; Hjärta
   • Ejektionsfunktion: Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% Lungor
   • Syreuppmättnad: En blodsyremättnad på ≥ 91% vid syrgasfri behandling Njurar
   • Kreatininclearance (CrCl) eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) (Cockcroft-Gault formel) ≥ 30 mL/min Lever
   • Totalt bilirubin (serum) ≤ 1,5 × ÖNV Patienter med Gilberts sjukdom och en serumbilirubinnivå på mer än 1,5 × ÖNV kan inkluderas efter godkännande från sponsorn
   • AST och ALT ≤ 3× ÖNV Koagulation
   • PT ≤ 1,5× ÖNV, APTT ≤ 1,5×ÖNV, INR ≤ 1,5×ÖNV
7. Perifer venåtkomst kan uppfylla kraven för aferes och intravenös infusion.
8. Försökspersonerna samtyckte till att använda en tillförlitlig preventivmetod för preventivmedel från det att de undertecknade informerat samtyckesformulär tills 1 år efter infusion. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till: avhållsamhet, vasektomi hos män, och ett implanterbart progestinbaserat preventivmedel som undertrycker ägglossning; Intrauterina preventivmedel; Hormonavgivande intrauterina enheter; Sexualpartners sterilisering; Kopparintrauterina enheter, korrekt användning av kombinerade hormonella preventivmedel som har visats hämma ägglossning; Progestinbaserade preventivmedel som hämmar ägglossning. Kvinnliga försökspersoner bör samtidigt förbinda sig att efter 1 år inte donera ägg (ägg, oocyt) för assisterad reproduktion.
9. De bör frivilligt delta i den kliniska prövningen och underteckna det informerade samtycket.

Exklusionskriterier:

1. Försökspersoner med känd historik av allergi, överkänslighet, intolerans eller kontraindikation mot någon komponent i CART-BCMA eller läkemedel som kan användas i studien (inklusive fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab); eller försökspersoner allergiska mot betalaktamantibiotika; eller försökspersoner med historik av allvarliga allergiska reaktioner.
2. Försökspersoner som tidigare har fått någon CAR-T-terapi eller BCMA-målinriktad terapi.

3. Försökspersoner som har fått följande anti-multipel myelom (anti-MM) behandlingar inom angiven tidsram före aferes:

   • Småmolekylär målinriktad terapi inom 4 veckor eller fem halveringstider, vilket som var längre
   • Makromolekylär läkemedelsterapi inom 4 veckor eller 2 halveringstider (vilket som är längre)
   • Cytotoxisk terapi eller proteasominhämmare inom 2 veckor
   • Immunomodulerande läkemedelsterapi inom 1 vecka
   • Strålbehandling inom 1 vecka
4. Försökspersoner som har fått något undersökningsläkemedel inom 4 veckor före aferes eller samtidigt deltar i en annan klinisk studie (undantag: försökspersoner som deltar i observationsstudier, icke-interventionella kliniska studier, eller de i uppföljningsperioden för en interventionell klinisk studie).
5. Patienter som har fått autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (ASCT) inom 12 veckor före aferes eller tidigare har fått allogen stamcellstransplantation (utan tidsbegränsning).

6. Försökspersoner som har fått levande vacciner eller försvagade vacciner inom 4 veckor före CART-BCMA aferes.

   Obs: Administrering av inaktiverade virusvacciner för säsongsbunden influensa via injektion är tillåten; däremot är intranasala försvagade levande influensavacciner inte tillåtna.

7. Försökspersoner som har fått någon av följande behandlingar inom 7 dagar före aferes, eller bedöms av undersökaren kräva långvarig mottagning av sådan behandling under studien:

   • Kumulativ kortikosteroidanvändning motsvarande ≥ 70 mg prednisolon inom 7 dagar före aferes, eller långvarig mottagning av terapeutiska doser kortikosteroider under studien som bedöms av undersökaren
   • Immunsuppressiv terapi
   • Behandling för graft-versus-host-sjukdom
   • Centralnervsystem (CNS) profylaktisk terapi
8. Toxiciteter från tidigare behandlingar (inklusive perifer neuropati) har inte helt lösts eller stabiliserats till Grad 1 (enligt NCI-CTCAE v5.0), förutom de som bedöms av undersökaren inte påverkar patientens säkra mottagning av behandling (t.ex. alopeci).
9. Någon kliniskt signifikant tidigare eller nuvarande historik av CNS-störningar, såsom förändrat mentalt tillstånd, psykos, demens, neurokognitiva, neurodegenerativa eller neuroinflammatoriska sjukdomar (t.ex. Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, multipel skleros), epilepsi, kramper, hemiplegi, afasi, stroke, subaraknoidalblödning eller annan CNS-blödning, och svår traumatisk hjärnskada. För försökspersoner med historik av sådana CNS-förändringar måste de ha helt återhämtat sig minst 1 år före administration.
10. Närvaro av meningeal, hjärnstams, ryggmärgsmetastas och/eller kompression, eller aktiv CNS-metastas; eller misstänkt inblandning av CNS eller meninges av multipelt myelom (MM), bekräftad med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT).
11. Misstänkt inblandning av CNS eller meninges av MM (bekräftad med MRI eller CT), eller närvaro av annan aktiv CNS-sjukdom.
12. Patienter med plasmacelleukemi, Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (Polyneuropati, Organomegali, Endokrinopati, Monoklonalt protein, Hudförändringar) eller amyloidos vid screening.
13. Hjärtsjukdomar: Nuvarande hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klassificering ≥ Klass II, Bilaga 2); allvarliga hjärtsjukdomar som bedöms av undersökaren; hjärtinfarkt som inträffat ≤ 6 månader före aferes; instabil angina pectoris, allvarliga arytmier (som bedöms av undersökaren), eller kranskärlsbypassoperation (CABG) utförd ≤ 3 månader före aferes.
14. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg), eller historik av hypertonikris eller hypertonisk encefalopati.
15. Patienter som har genomgått större kirurgi (andra än diagnostiska procedurer eller biopsier) eller plasmaferes inom 4 veckor före aferes eller förväntas genomgå större kirurgi under studien. Obs: Patienter schemalagda för kirurgiska ingrepp under lokalbedövning kan delta i studien. Kyfoplasti eller vertebroplasti anses inte vara större kirurgi.
16. Försökspersoner som för närvarande får trombolytisk, antikoagulant eller antitrombocytterapi.
17. Försökspersoner med infektioner som kräver intravenös antibiotikaadministration eller sjukhusvistelse.

18. Försökspersoner med aktiv hepatit B; försökspersoner positiva för hepatit C-virus (HCV) antikropp och positiva för HCV RNA; försökspersoner positiva för humant immunbristvirus (HIV) antikropp; försökspersoner positiva för syfilisscreeningsantikropp;

    a) Icke-aktiva/asymptomatiska bärare, kroniska eller aktivt HBV-infekterade försökspersoner kan inkluderas om de uppfyller följande kriterier: HBV deoxiribonukleinsyra (DNA) < 500 IU/mL (eller 2500 kopior/mL) vid screening.

19. Gravida eller ammande kvinnor.
20. Försökspersoner diagnosticerade med eller behandlade för andra invasiva maligna tumörer utom multipelt myelom, förutom följande fall: icke-melanom hudcancer som har kirurgiskt avlägsnats, botad cervikal carcinoma in situ, lokaliserad prostatacancer, låggradig urinblåsecancer, duktalcarcinoma in situ i bröstet, eller maligna tumörer utan återfall och utan behandling inom 2 år före inkludering.
21. Försökspersoner som bedöms av undersökaren vara olämpliga för deltagande i denna kliniska studie på grund av några kliniska eller laboratorieavvikelser eller andra skäl.